拟胆碱药和抗胆碱药

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用途
胃肠道或膀胱功能异常 –手术后 腹气胀 –尿潴留 –其他原因
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常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）
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研究热点
治疗阿尔茨海默病
–（Alzheimer’s disease，AD） 以及和其它认知障碍疾病的药物 其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途
M-胆碱受体（Muscarine）
毒蕈（xùn）碱型受体 –对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感
神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上
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N-胆碱受体（Nicotine）
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
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发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
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乙酰胆碱
氯贝胆碱
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乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
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对乙酰胆碱进行结构改造
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第7章 拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic ＆Anticholinergic Drugs
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概述
乙酰胆碱
乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部 副交感神经的化学递质物质。它具有选择性差，导致产生副作 用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化 水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药物。
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
一、拟胆碱药
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胆碱受体激动剂
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
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乙酰胆碱生物合成
在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨 酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰 化而形成，是内源性生物活性物质。
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乙酰胆碱的失活
被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活
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代表药物：1. 毛果芸香碱(Pilocarpine)
——M胆碱受体激动剂
OO N
N
(3S,4R)
内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效 ——治疗原发性青光眼
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代表药物：2. 溴新斯的明
Neostigmine Bromide
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胆碱能神经系统用药分类
拟胆碱药 抗胆碱药 作用于
–胆碱受体（M受体和N受体） –乙酰胆碱酯酶
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胆碱受体分类
M-胆碱受体
－典型的激动剂毒蕈(xùn)碱
（ Muscarine） N-胆碱受体 －典型的激动剂烟碱（Nicotine）
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α
+
β
NBaidu Nhomakorabea
O
被乙基或苯基 取代活性下降
以两个碳原子 长度最好
正离子基团是活性必需的，三 甲季铵结构具有最佳活性，被 乙基取代则具有拮抗活性
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氯贝胆碱作用
M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对 心血管系统几无影响
作用较乙酰胆碱 长 –不易被胆碱酯酶水解
结构和化学名
溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 3-[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide
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结构特点
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五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N）
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乙酰氧基部分
活性下降 –为丙酰或丁酰基等取代
抗胆碱作用 –当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后
增加稳定性和作用时间 –以不易水解的基团取代乙酰氧基 –酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
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Xanomeline 呫诺美林
是第一个进入临床研究的选择性作用于M受体亚型的激动剂
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第2节 乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增 强乙酰胆碱的作用是一种间接拟胆碱药
–治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆
乙酰胆碱酯酶的晶体衍射图
氨甲酰基的作用
不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低
二、拟胆碱药的构效关系 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
甲基取代氢，N样作用减弱， M样作用与乙酰胆碱相当
甲基取代氢，N样作用 大于M样作用，但两者 作用均小于乙酰胆碱
乙酰基部分 亚乙基部分 季铵基部分
O
目标 –性质较稳定 –较高选择性 –Bethanechol是成功实例
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乙酰胆碱分子三个部分
季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合
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“五原子规则”
活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过
ACh
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本节主要学习的代表药物
H2N O
+
N
O
卡巴胆碱（Carbachol）
.C-l
氯贝胆碱 bethanechol chloride
1. 氯贝胆碱
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结构和化学名
（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 （±）- 2-[(Aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1propan aminium chloride