肺结核的治疗进展

二、氟喹诺酮类（FQ）
1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）： OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μ g/ml，最 低杀菌浓度（MBC）为1～2 μ g/ml，在下呼吸道的组 织浓度远高于血清浓度。与PZA在巨噬细胞中产生协同 作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮 抗作用，可能为相加作用［13］。
• 一、利福霉素类
• 2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）： 该药属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福 霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。 • 最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核
病（MDR-TB）无效［10］。
• 在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成 功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结 合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果 高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且 毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近 年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百
分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复
合群除外）亦有作用，为临பைடு நூலகம்治疗开拓了更为广阔的
前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率
很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐
药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对
象。
氟喹诺酮类药物的主要优点：
• 胃肠道易吸收，消除半衰期较长， • 组织穿透性好，分布容积大， • 毒副作用相对较小，适合于长程给药。 这类化合物抗菌机制独特： • 通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻， 导致DNA降解及细菌死亡。 • 氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性， 浓度均超过结核分支杆菌的MIC。 • 感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织 中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓 度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
方案，联合二种或以上药物进行治疗，以后根据药敏
试验结果调整化疗方案。
老年肺结核的治疗
• 老年人肺结核早期治疗往往可以取得满意的疗效，因 而一定要抓紧时间早期治疗； • 老年肺结核病灶常为纤维病灶及干酪灶，由于这些病 灶的血液供应差，结核菌代谢处于低落状态，药物不 易发挥作用，故抗结核药物应量足联用，疗程应足够 长，以求彻底治愈； • 对老年人来讲，链霉素易引起链霉素易引起耳聋、眩 晕，故以利福平、异烟肼、乙胺丁醇或吡嗪酰胺“ 三 联”为佳。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺可引起肝脏损 害，乙胺丁醇可引起视力障碍，用药时应高度警惕。
乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类
衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）： 卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗， 已逐渐被AMK所替代。如果患者年龄在60岁或以上时， 需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的 毒性较大。
四、氨基糖苷类
• 一、利福霉素类
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)： RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大 利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已 着手研制，并在1984年应用于临床。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核
糖尿病合并肺结核的治疗
• 据报道，近年我国肺结核的发病有升高趋势，糖尿病 合并肺结核病例也同时上升。 • 原因： 糖尿病人存在：机体代谢紊乱、 营养不良、 免疫功能低下 及维生素A缺乏等， 导致机体易感结核菌， 其患肺结核的机率是正常人的10倍， 且发病大部分较重。
2、巴龙霉素（paromomycin）： 巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus） 的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为 它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一 种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N （tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin， EVM）
一、抗结核药物的研究进展
• 抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础， 而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。 结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变， 全球结核病疫情由此得以迅速下降。 • 最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发 现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月 后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌 阴转。 • 对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的 治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌 产生耐药性。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和 联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联 合用药的优势。
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的 1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉
素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方
案。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC 为0.6 μ g/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨 硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范
利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利
福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
• 一、利福霉素类
• 1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）： RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的
（<0.06 μ g/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高
（0.25～16.0 μ g/ml）。
合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，
clarithromycin， CAM， A-56268） 和 阿 齐 霉 素
（azithromycin， AZM， CP-62933）。
十、硝基咪唑类 • 近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的 抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的 CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于 SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌 株的MIC为0.1～0.3 μ g/ml。但是，5-硝基咪唑衍生 物的抗结核研究尚未应用于临床。
一、抗结核药物的研究进展
• 于是在此基础上产生了著名的结核病“ 标准”化疗方
案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源 和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫 脲（TB1），俗称“ 老三化”［3］。
• 一、利福霉素类 在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直 十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类 新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的 依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与 抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复
合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅
是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部
分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作
用。
十二、复合制剂
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作
用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，
虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当 其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受 抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗 开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几
必须摄入足够的营养素。 病情好转后，逐步参加一些活动，增强体质、 增强抗病能力。 2、抗结核药物治疗： 区分初、复治，药敏试验选药，个体化治疗，剂 量要稍小，疗程要长（1－1.5年），全程监督， 注意副作用，保肝。 RFP〈300mg、INH〈200mg、PZA〈1.0、 EMB0.75~1.0、RFT0.45，2次/w
八、β 内酰胺酶抗生素和β 内酰胺酶抑制剂
由于β 内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细
胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗 的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于 实验阶段。
• 九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素
（ roxithromycin， RXM， RU-28965）， 与 INH 或 RFP
二、氟喹诺酮类（FQ）
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX， CIP）： CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具 有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和 RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不 多。
二、氟喹诺酮类（FQ）
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355， LVFX）： LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μ g/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX 4 h 后痰中药物浓度平均4.44 μ g/ml，高于同期平均血液 药物浓度1.89 μ g/ml，证明本品在体内吸收后渗透入 支气管-肺屏障的浓度极高。
围在0.78～12.5 μ g/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮
缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
•
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于 耐药结核病。 其 中 对 氯 法 齐 明 （ 氯 苯 吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多［21］。但CFM可引起严重威 胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视。
生肼、力康结核片和力克肺疾等。
老年性肺结核的治疗
老年肺结核的特点是：
1、症状不典型； 2、合并症多； 3、痰结核菌阳性率高； 4、结核菌素试验阳性率低； 5、病变广泛、空洞型多见； 6、复治病例多，耐药菌多； 7、免疫功能低下； 8、对治疗的顺从性差； 9、对药物的耐受性差。
老年肺结核的治疗
1、老年肺结核患者在病灶活动期，应卧床休息，
肺结核的治疗进展
• 结核病在近20年世界范围内有明显下降，但近 十年来在艾滋病(AIDS)高发区如北美、非洲等 地结核病发病率却逐年上升，在发展中国家结 核病仍是一种常见病，据估计全世界每年约 300－400万新发现痰菌阳性（传染性）及300 －400万痰菌阴性（非传染性）的结核病人，
每年死于结核病的约200－300万人.
治疗原则是 抓紧初治、兼顾复治、着重痰菌阳性患者的治疗，认 真做好全疗程的管理，不断提高治愈率。 用药仍遵循早期、适量、联用、规律和全程。
②复治：以往已接受过抗结核药物治疗者，再次治疗称 为复治。 • 老年复治病例的结核菌中所含耐药性菌增多，必须选
用细菌敏感的药物进行治疗。
• 结核菌的药物敏感试验可以帮助选择药物，但费时过 长，一般数周才有结果。 • 临床上常根据病人过去详细用药情况，选出以往未用 过或少用的，或曾规则联合使用过的药物，另定治疗
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临 床结核病，其浓度为0.23～3.6 μ g/ml时能抑制巨噬 细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和 RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌 嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相 类似的效果。
二、氟喹诺酮类（FQ）
4. 莫西沙星（moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039）： MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三 代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，
虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）
相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而 MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具 有一定的开发潜力。
八、β 内酰胺酶抗生素和β 内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β 内酰胺酶，但β 内酰胺酶抑 制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分 支杆菌的生长，而是通过抑制β 内酰胺，使β 内酰胺 酶类抗生素免遭破坏［24］。当β 内酰胺酶抑制剂与 不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强 这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。