结核病现状及治疗进展解析

MIC
OFLX LVFX MOFX GAFX
0.25-2.0 0.25-0.5 0.12-0.5 0.25
MIC90
0.5-4.0 0.25-0.5 0.5 0.5
MBC(ug/ml)
1.0-2.0 1.0
Pracharktam R, et al(2001,泰国)
109临床分离株（MTB 62,MDR-TB 47株）
（RFB, B）
固定剂量复合剂
（Fixed-dose combination ，FDC）
卫非特(Rifater)
HRZ
卫非宁(Rifinah)
HR
Rimstar 4FDC
HRZE
费安
HRZ
费宁
HR
菲苏
HRZ
菲宁
HR
力克肺疾（Dipasic） HP
抗结核治疗的目标
1. 治愈病人 2. 降低病死率 3. 减少、消灭传染源 4. 防止复发 5. 防止获得性耐药菌株产生
MIC 0.39-1.56 0.195-0.39 0.03-0.06
MBC
MBC/MIC
0.78-3.125 2.46
0.195-0.78 2.38
0.125-0.25 4
利福喷汀（RFT）
MIC、MBC＞RFP 2-10倍 有效血药浓度 5-6天（RFP2.0天） PAE 104小时（＋INH 136.5小时） 对RFP低耐菌株有效
MIC90 (LVFX) MIC90 (LVFX)
MTB
wk.baidu.com
1.0ug/ml
0.5ug/ml
MDR-TB
2.0ug/ml
1.0ug/ml
Moxifloxacin(莫西沙星)
MIC 0.25mg/L 口服400mg后血峰值浓度3.1-4.5mg/L AUC 35mg h/L AUC/MIC＞125hrs (OFLX 100hrs) 半衰期 12小时 支气管粘膜浓度 1.56mg/L 肺泡巨噬细胞浓度 56.7mg/L
结核病化学治疗的三大作用
3.防止耐药 INH RFP EMB…
HRZ是抗结核治疗的主要药物
结核病化学治疗原则
早期、联合、规律、全程、适量 （肺结核病人早恋（早期、联合）要适当 （适量）规（规律）劝（全程）！）
化疗方案的确立
根据病情及痰菌 既往治疗情况（初治、复治） 耐药情况 有无伴发症、并发症 第一阶段 强化期（2个月）3-4种药物 第二阶段 持续期（4-7个月）2-3-4种药物
用药方式
全程每日用药 强化期每日用药
全程间歇用药
WHO及我国推荐方案
初治菌阳肺结核 2HRZS（E）/4HR 2HRZS（E）/4HRE 2HRZS（E）/4H3R3 2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3 2HRZ/4HR 2月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率95%-100%， 2-5年复发率<3%
= MICa Combination MICb Combination
+
MICa alone
MICb alone
FIC ≤0.5 协同作用 FIC = 1-4 无关 FIC >4.0 拮抗
既往方案： 2HRZ/2HR; 4HR; 4HRE
2003年WHO方案： 2HRZE/4HR; 2HRZE/6HE
四、耐多药结核病的治疗
耐药、耐多药结核病的严重性
2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测 资料估算 MDR-TB新病例 273，000病例
2003年我国6个省的耐药监测 新发病例中MDR-TB占2.1-10.4％ 复治病例中MDR-TB占17.5-36.6％
C 其它
新大环内酯类 噁唑烷酮类（Oxazolidinone） 硝基咪唑并哌嗪类 Nitroimidazopyrans 氨基糖苷类(AK、CPM) 羟氨苄＋棒酸复合剂 免疫治疗（微卡、草分枝杆菌菌苗、沙力度
胺、IL-2等）
Mor N, et al (B) FIC fractional inhibitory Conc (分级抑菌浓度)
血药浓度达峰迅速， 仅为0.5-1小时
口服生物利用度高达91% 半衰期长达12小时 24小时血药浓度仍高于
常见主要致病菌的MIC90
拜复乐®对靶组织穿透力强
拜复乐®静脉输注后在各组织中的最高浓度 mg/L（mg/kg）
41.9
42
10.25
静脉给药
4
1.2
2
1.0
1.7
0
常见致病菌MIC (<0. 5 mg/L)
新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后 MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战
·
耐多药结核病治疗原则
1. 选择含4-5种抗结核药物，其中至少3-4种为未用 过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不 良反应多且价高的药物）
2. 强化期延长：3-6个月 3. 全程治疗：18-21-24个月 4. 辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）
1. 近期疗效 50％、70％、80％。 2. 病人耐受性差：不良反应发生率高 3. 复发率高 4. 是原发性耐多药结核病的传染源
结核病治疗应争取
初治成功、减少复发 复治成功、防止演变为耐药、耐多药结核病
五、新抗结核药物研制、开发
A、 利福类药物体外抗结核活性（ug/ml）
RFP RFT RFB
MIC90 MPC
Cmax MPC/Cmax
RFP 0.02 ＞80 INH 0.06 20 MOFX 0.037 2.5
9.5 ＞8 7.6 2.6 4.5 0.55
Valerio G , et al (2003)
6HRM(20例，不能接受标准治疗者) 2HRZS/6HRE (20例) M组无不良反应（对照组3例ALT↑） 第15天灭菌 疗效两组相同 HRM方案耐受性佳
30月复发率 7.8％
培养（＋）、空洞（－）
延长强化期 全程延长 与每日治疗方案比较： 复发危险增加（OR 3.92 ）
1.1％ 3.8％ 0.5％
痰菌阴转时间 2月 3月 ＞3月
复发率 2.1％ 5.3％ 8.8％
二、对复治方案的异议
2HRZES/6HRE 2HRZES/ 6H3R3E3 3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3
） 续抑制的效应
(ug/ml) RFT (20)
(10) INH (2) MOFX (2) MOFX (1) RFT+INH RFT+MOFX INH+MOFX
PAE(h) 104 75.3 19.3 0.3 0 136.5 59.0 8.3
MOFX的防止突变浓度 （MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度 ）（临床分离株）
并发肺外结核 原发耐药病例 合并糖尿病， HIV/AIDS、矽肺等 每周一次间歇治疗（BIW、TIW）
Chang KC,et al(Hong Kong,2004)
12183例肺结核完成治疗 113例30个月复发、复发率 0.9％
2H3R3Z3/4H3R3
培养（＋）、空洞（＋）
结核病化学治疗的三大作用
1. 早期杀菌活性（EBA, early bactericidal activity) 迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性 INH 、RFP、SM、 EMB…
2. 灭菌活性 （Sterilization） 消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发 RFP PZA INH…
初始MDR率 7.6％
获得MDR率 17.1％
200万菌阳肺结核病人 ¼为耐药病例
5. 非结核分枝杆菌检出率增高 11.1％ （49/466株） 5％ (1982) (HIV/AIDS的因素尚未纳入)
结核病的治疗
国际通用抗结核药物
一线药物（基本药物）
异烟肼 （INH, H） 利福平 （RFP, R） 利福喷汀（RFT, L） 吡嗪酰胺（PZA, Z） 链霉素 （SM, S） 乙胺丁醇（EMB, E）
结核病现状及治疗进展
我国结核病现状
结核病是成年人单一传染病的首位死因 全球每年新发结核病人1000万 全球每年死于结核病200万 我国是全球22个结核病高疫情国家之一，
病人总数仅低于印度而居第二位
我国结核病疫情的特点：
1. 疫情下降缓慢 年递减率 4.5％ （1979-1990年） 5.4％ （1990-2000年）
莫西沙星
拜复乐独特作用机制——双重靶位
左氧氟沙星 莫西沙星
单一作用靶位
拓扑异构酶Ⅳ
拓扑异构酶Ⅱ
拓扑异构酶Ⅳ
而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效 左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效
拜复乐®的安全性良好－肝肾双通道代谢与消除
每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度
复治菌阳肺结核
2HRZES/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3
结核病治疗进展
一、6个月短程化疗方案的复发危险因素
治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛 治疗前大量排菌 强化治疗2个月末痰培养仍阳性 化疗方案中未含PZA或RFP
未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短 程化疗）
对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或 复发的复治病例疗效是不满意的 应根据药敏结果加用3种敏感药物
三、菌阴肺结核化疗方案的修正
菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数 菌阴肺结核包括一部分培（＋）肺结核 菌阴肺结核不予治疗者50-70％发展为菌阳肺
结核 HIV（＋）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多 原发耐药率增加
二线药物
卡那/丁胺卡那霉素 卷曲霉素 乙（丙）硫异烟胺 对氨硫酸 环丝氨酸 氯苯吩嗪
（KM, K及AK, A） （CPM, C） （ETH, PTH） （PAS） （CS） （Clofazimine, CL）
氟喹诺酮类： 左氧氟沙星
莫西沙星 加替沙星
（LVFX） （MOFX） （GAFX）
利福类： 利福布汀
MOFX (8例)
0.53
INH (12例)
0.77
RFP (12例)
0.28
EBA(MOFX)＞ OFLX＞ CPFX
(INH)
(MOFX)
(RFP)
RFT INH MOFX 的抗生素后效应(PAE) （是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持
2. 全人口结核感染率 44.5％ 高于既往的估算（1/3）
3. 老年肺结核病人增多 ＞60岁 活动性肺结核病人占总病人数40.9％
患病率高峰逐渐后移
1979年
65岁组
1990年
70岁组
2000年
75岁组
4. 耐药及耐多药结核病问题突出
初始耐药率
18.6％
获得性耐药率
46.5％
耐多药率（≥HR） 10.5％
利福布汀（RFB，Rifabutin）
对初治肺结核与RFP疗效相同 10-33％耐RFP菌株有效 肺组织浓度/血浆浓度＝2-8 达峰浓度低于利福平
苯恶嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）
抗结核活性最强、MIC、MBC低于RFP、RFB 对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强
B 氟喹诺酮类
肌肉 皮下组织 水泡液 盆腔组织 巨噬细胞
BAY 12-8039/011134
Gatifloxacin(加替沙星)
MIC Cmax
0.25mg/L 3.8mg/L
T/S
肺组织
4.09
AM
26.5
CSF
0.36
骨组织
0
0.26
Gosling RD, et al (2003)
EBA (log10CFU)