利伐沙班作用机制及药理学性质

凝血酶
来匹卢定 比伐卢定 阿加曲班 达比加群 TGN-167
血栓形成阶段
纤维蛋白原
纤维蛋白
AT, 抗凝血酶
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
直接抑制 Xa因子的优势
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
利伐沙班
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8
纤维蛋白 不直接影响血小板聚集
利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂
• 小分子抑制剂
O O N O N O H N O S Cl
• 无需辅助因子
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心 • 同时抑制游离的、结合的Xa因子 • 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段 • 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
• 代谢
– 约2/3 需要代谢 – 无活性循环代谢物产生
• 消除
– 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 – 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除
Xarelto Summary of Product Characteristics
快速吸收
300 250 200 150 100 50 0 0 2
无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量
不受饮食限制
小 结
利伐沙班：
全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成 治疗窗宽，不影响初级止血 快速吸收，多次给药无蓄积
使用利伐沙班：
无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量 无需常规凝血功能监测
谢 谢！
XIIa XIa IXa VIIa
组织因子
Xa 利伐沙班
II 因子 (凝血酶原)
已形成的IIa 因子 (凝血酶 )
(凝血酶 )
抑制1单位Xa可抑制1000单位 IIa 因子 凝血酶生成，更高效
不影响已生成的凝血酶，对初级 止血影响小 纤维蛋白原 纤维蛋白
纤维蛋白原
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
• • • • • • • • 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班” 2000 临床前研究 2002 临床研究阶段 2003 II 期临床研究 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议） 2006 III 期临床 RECORD 研究 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门
利伐沙班作用机制及药理学性质
内 容
利伐沙班研发历程
凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
内 容
利伐沙班研发历程
凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
低分子肝素 VKA
通常情况下，影响用药剂量的因素
• • • • 年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能
使用华法林需要调整剂量
• 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大 使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药： 无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量
利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者
患者平均情况：60岁；80kg；CrcI 90ml/min 研究人群的5/95百分位数 年龄为90岁的患者 CrcI约为 35ml/min的患者 体重约为45kg的患者 年龄为90岁且体重约为45kg的患者
利伐沙班血浆浓度 (μg/l)
年龄为90岁且CrcI约为 30ml/min的患者
给药后时间 (小时)
• 在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值–基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型
Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:675–686
内 容
利伐沙班研发历程
凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
新型抗凝药：均为单一作用靶点
起始阶段
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
AT X TF VIIa
IX
Xa
扩增阶段
II
IXa
凝血酶பைடு நூலகம் 直接IIa因子 抑制剂
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
IIa
利伐沙班：治疗窗宽 Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*
120
凝血酶
100
Xa因子
Clotting time(s)
80 60
40 20
0
0
50
100
150
200
250
*模型及体外分析数据
酶稀释度
Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–47.
•
• • • •
2008 首个适应症获批(VTEp OS)
2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班
ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术
内 容
利伐沙班研发历程
凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收， 有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
时间 (小时)
Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21, with permission from the Nature Publishing Group.
使用利伐沙班时大多无需剂量调整
口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当
单次给药 健康志愿者
1.25 mg 利伐沙班 (n = 8) 5 mg 利伐沙班 (n = 6) 10 mg 利伐沙班 (n = 8) 20 mg 利伐沙班 (n = 7) 40 mg 利伐沙班 (n = 8) 80 mg 利伐沙班 (n = 6)
利伐沙班血浆浓度 (µg/L)
使用利伐沙班时大多无需监测
利伐沙班为什么一般无需监测?
–药代动力学和药效学可预测
–治疗窗宽
–较少的药物、食物相互作用
利伐沙班的药学性质
•
– –
双通道代谢：
1/3药物以原型通过肾脏排泄 2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪 便途径排泄
• • • • • •
口服生物利用度高 起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时) 平均终末半衰期为7-11h 无需凝血功能监测
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂 抑制剂 2004 2002
口服Xa 抑制剂
2008
普通肝素
1940s 1930s
1980s
IIa
Xa,依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
Xa
Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT
利伐沙班--研发里程碑 满足血栓治疗领域未满足的需求