仿制品与原研药物的区别

由于受试者例数不够导致无法判断制剂是否等效，有些药厂无 法接受由于受试者例数增加所带来的支出
参比制剂选择的困难，有些原研药品虽然获得了进口许可，但 无法在市场买到
张逸凡，钟大放. 中国新药杂志 2014; 23(13):1501-1505.
原研药和仿制药在研发、制药、疗效等 各个层面均存在较大差异
0.2
0
5
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15
20
25
各晶型在水中的溶解度 (T/℃)
水体系中三水合物稳定性高， 依次为三水合物>二水合物A晶 型>四水合物>二水合物B晶型
一项研究制备了4种埃索美拉唑镁晶型，包括二水合物A晶型、二水合物B晶型、四水合物与三水合物，对各晶型的稳定型进行比较
林青等. 中国医药工业杂志 2014; 45(4):377-380.
Lasser KE, et al. JAMA 2002; 287(17):2215-2220.
仿制药不等同于原研药
国家药品安全“十二五”规划
生物等效并不完全等于临床等效
20%-25% 生物利用度对照 生物等效 临床等效
原研药品
仿制药品
仿制药与原研药对比，药代动力学参数的几何均值 在80%~125%之内均可认为两者具有生物等效性
仿制药F
仿制药G
仿制药H
电镜下(×1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较
1. 杨涛等. 中国药学杂志 2010; 45(19):1446-1450. 2. Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.
晶型的差异影响药物的溶出时间：美罗培南为例
易瑞沙：一马当先，造福中国晚期肺癌患者
中国上市 (2005)1 慈善赠药项目启动 (2007)2 EGFR突变的重要性得到证实 (2009)3 获得一线适应症 (2010)4
EGFR突变状态大样本调查 (2014)5 如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆) 标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA) 进行EGFR突变检测 (2014)4 进入国家医保目录的进口EGFR-TKI (2015)6
• 影响溶出度2 • 影响药物转运吸收1
辅料和杂质 的区别
• 导致过敏反应1 • 眼部疾病1 • 高钾血症1 • 局部反应1
1.Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155. 2. Al Ameri MN, et al. Results Pharma Sci 2011; 2:1-8.
Carter BL, et al. Pharmacotherapy 1993; 13(4):359-368.
生物等效性试验本身存在的问题
高变异药物：如是高变异药物则常规的试验设计不适应，如样本量
与置信区间的设置等，需要进行相应的调整
检视药物测定方法的验证情况：如测定方法的特异性与敏感性
如何，如方法学存在问题，考虑完善或变更药物的测定方法
药物真正的疗效与安全性，只有在大样本的临床实际应用中才能得到证实！
田晶. 中国药店 2014; (20) http://WWW.CQVIP.COM/qk/83667X/201420/662768278.HTML:《中国药店》2014年第20月12-13页
生物等效性不等于临床等效性：举例
健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群

对药物制剂的质量要求，首先是能够保证药物以有效浓度到达作用部位发挥 作用，而且还要保证药物在有效期内可以稳定的发挥作用
药物制剂不稳定可能会引起药物化学成分含量下降，使药物有效性降低，而 且还可能产生毒性或不良反应，导致药物安全性下降。由此可见Biblioteka Baidu制剂的稳 定性对药物的有效性与安全性也尤为重要
影响药物制剂稳定性的因素众多，如温度、湿度、光照、包装材料等，许多 仿制药物在制剂稳定性方面达不到专利药物水平，从而致使药物的临床疗效 与安全性产生差异。因此,药物制剂的稳定性也成为了影响仿制药物疗效的因 素之一
参比制剂的质量：由于参比制剂的质量问题而出现“不等效”结
果，导致更换参比制剂重新进行试验的情况也有发生
生物样本采集点的选择是否科学合理 统计分析方法错误
赵建中. 中国执业药师 2008; 5(11):33-35.
生物等效性试验开展过程中发现的问题
药物制剂体外一致性评价不充分，很多药厂在开展体内生物等 效性试验前未进行系统的溶出度试验考察，生物等效性试验失 败后，再进行体外溶出度的比较试验寻找原因
易瑞沙：品质决定疗效
审批编号：443,388.022
有效期：２０１６年９月14日－２０１７年９月１3日
vs. 仿制品篇
仅供医学专业人士参考
主要内容
仿制药不等于原研药
影响仿制药质量和疗效的因素
原研吉非替尼的研发过程及优势
原研药：药物发现及研发过程
目标分子 --活性物
活性物 --先导物
先导物 研发/优化
晶型的差异影响药物的稳定性： 原研艾司奥美拉唑为例
原研艾司奥美拉唑镁盐三水合物专利药用晶型的稳定性高
不同晶型的同一药物对药物稳定性存在影响
(100g水) -1 溶解度/g· 0.6 0.4
二水合物B晶型 四水合物 二水合物A晶型 三水合物
各晶型的水溶性依次为： 二水合物B晶型>四水合物 >二水合物A晶型>三水合物 药物不同晶型的稳定性 与其水溶性呈反比
临床前试验
I期
II期
III期
提交
全球 上市
全球 优化
项目阶段
程序阶段
产品阶段
平均花费为12亿美元
研发一种药物的
每个最终被患者使用的药物都从
近1万种化合物中筛选而来
美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了1975-1999年所有FDA批准 上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场
影响仿制药物临床疗效的因素
化合物原料 手性、纯度、杂质等
药物制剂 疗效 辅料
崩解度与溶出度、制剂稳定性、制备工艺、制剂剂型
稳定性、相容性、质量
物质状态
晶型状态等
杨涛等. 中国药学杂志 2010; 45(19):1446-1450.
仿制药疗效的影响因素：辅料与杂质
原研药和仿制药的非活性成分之间可能存在差异1 一些药用辅料已知具有副作用或者禁忌1
仿制药疗效的影响因素：晶型
不同晶型的同一药物在 溶解度、溶出速率、熔 点、密度、硬度、外观 以及生物有效性等方面 有显著差异，从而影响 药物的稳定性、生物利 用度及疗效的发挥1
原研药物 仿制药A 仿制药B
仿制药C
仿制药D
仿制药E
以Fujimura等人研究美罗 培南为例，仿制药的晶 体颗粒大小至少是原研 药的两倍以上，晶体颗 粒大小影响药物的溶解 度等理化性质2
杨涛等. 中国药学杂志 2010; 45(19):1446-1450.
主要内容
仿制药不等于原研药
影响仿制药质量和疗效的因素
原研吉非替尼的研发过程及优势
易瑞沙：靶向治疗经典载入福布斯杂志
易瑞沙：开创肺癌靶向治疗，驱动精准医学发展
2005 Thr790Met 突变； EMT 2006 SCLC 转化 2007 MET 扩增 2011 埃克替尼 中国上市 2017 阿法替尼 中国上市
原研药的制备需复杂精准的工艺， 仿制品仅复制原研药主要成分的分子结构， 其余成分的添加和生产工艺不尽相同
研发
制药
疗效
原研药经过对成千上万种 化合物层层筛选和严格的临床前 和临床试验才得以获准上市
仿制药在上市前缺乏足够有力的临床 数据，使得大部分仿制药与原研药在 临床疗效方面是有区别的
原研药在临床上占有不可取代的重要地位
1. 石远凯, 孙燕. 中华医学杂志 2015; 95(8):564-569. 2. 中华慈善年鉴. 3. Mok TS et al. N Engl J Med 2009, 361:947-957. 4. 易瑞沙®中国产品说明书 2015.5. Shi YK, et. al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.6. 国家医保文件
黄浪等. 北方药学 2011; 8(8):83-84. 国家食品药品监督管理总局. 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原[EB/OL]. (2016-03-18)[2016-03-21]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/147583.html?from=timeline&isappinstalled=0.
0
4
8
12 时间(小时)
16
20
24
一项品牌维拉帕米和仿制维拉帕米进行的随机、双盲，交叉研究显示： • 在18-45岁年轻健康受试者中，两者的AUC和Cmax基本一致 • 在大于65岁老年高血压患者中， 仿制维拉帕米的AUC和Cmax分别比品牌维拉帕米高43%和77%，具有显著统计学差异， 且患者服用仿制药后出现PR间期延长的现象
仿制药的溶解时间约为原研药的2-4倍 (82.2秒 vs 20.8秒, P<0.001)
* P<0.001 P<0.001 ** P<0.001 ***
120
100 溶解时间(秒) 80 60 40 20 0 品牌 原研药 A B C
D
E
F
G
H
仿制药A-H
Fujimura S, Watanabe A. J Infect Chemother 2012; 18(4):421-427.
即使生物等效，不等同于临床等效
1
血药浓度不完全 转化为疗效
影响疗效的因素很多， 生物等效只能说明血药 浓度是基本等效的， 但不能保证疗效等效
2
生物等效性研究 样本量小
3
生物等效性研究 受试人群局限
研究人数一般为18-24例， 研究人群为18-40岁健康男性， 其生理特征和老年、儿童、孕妇、 易受个体差异和其他 因素干扰，产生偏差 疾病患者等特殊人群有区别
品牌和仿制维拉帕米在健康青年志愿者中的血药浓度-时间曲线比较
140 120 血药浓度(ng/ml) 100 80 60
品牌维拉帕米
仿制维拉帕米 N=8
120
100 血药浓度(ng/ml) 80 60 40 20 0
品牌维拉帕米
仿制维拉帕米 N=8 P<0.02
40
20 0 0 4 8 12 时间(小时) 16 20 24

现状：仿制药的审批制需证实其在健康受试者中与品牌药具有生物等效性即可

局限性：患者体内的药代动力学特性受到饮食类型，胃肠道血流，菌群状态和合并症等诸多因素影响，与健康 人群存在差异
品牌和仿制维拉帕米在老年患者中的AUC和Cmax存在显著差异
品牌和仿制维拉帕米在老年患者中的血药浓度-时间曲线比较
品牌和仿制维拉帕米在健康受试者中的AUC和Cmax基本一致
AP：加速期；BC：急变期；患者至少接受9个月仿制品治疗 Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract 1219.
仿制药疗效的影响因素：制剂
药物制剂的稳定性是评价药物有效性和安全性的重要指标之一，也是核定药 物保质时间的重要指标，直接关系到药品的质量和临床疗效
主要发现
1978 EGFR 被发现
2004 激活的EGFR 突变驱驱动 易瑞沙缓解
2008 Thr790Met 突变在CTC 中被检出
2009 Thr790Met及 EGFR突变ctDNA 在血浆中被检出
1978
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014 2015
2016
2017
治疗的开发
2003 易瑞沙 (条件性)
2004 厄洛替尼 (二线)
2005 易瑞沙 中国上市
2007 厄洛替尼 中国上市
2013 • 厄洛替尼 • 阿法替尼 (一线)
2011 阿法替尼+ 西妥昔单抗(I期)
2014 EGFR突变 选择性TKI(I/II期)
Tan CS, et al. Lancet Oncol 2015; 16:e447-e459.
李新刚，赵志刚. 药品评价 2013; 10(12):8-21. 安斯泰来专栏.中华器官移植杂志 2009;30(1).； Fusier I, et al. Pharm World Sci 2003; 25(4):152-155.
主要内容
仿制药不等于原研药
影响仿制药质量和疗效的因素
原研吉非替尼的研发过程及优势
晶型的差异影响药物疗效：原研伊马替尼为例
原研伊马替尼(β晶形)换用α晶型仿制品治疗CML患者快速进展至晚期，且疗 效丧失
60%
52.3%
50% 40% 33.3% 30% 20% 10% 0%
42/126 22/42 20/42
47.6%
换用仿制品后： 缓解消失
3个月血液学缓解消失
6个月实质性血液学改变