乙肝孕妇抗病毒策略

Hepatology, 2007, 45:1056-1075
拉米夫定妊娠期安全性研究
早期研究：

妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非 妊娠的成年妇女相同 可透过胎盘 经乳汁分泌 新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的 一半
Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.
宫内感染
胎盘结构
产时感染
N Engl J Med 1976; 294:746-9
产后感染
www.who.int/vaccines-documents/
乙型肝炎疫苗
NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child 1993; 147: 1316-20.
研究表明：母婴阻断失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的 婴儿目前尚无补救措施。 孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降 低宫内感染的风险。
阻断母婴传播是乙肝的源头预防。
“母婴传播”概念
指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲； 尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲；
干预组孕妇每月一次检测血清HBV-DNA定量、肝功能、心肌 酶谱，胎儿B超+常规孕检项目等； 监测HBV-DNA载量下降情况，评价抗病毒治疗效果。
胎儿宫内生长发育监测；
服药的顺从性及副反应。 对照组孕妇亦接受相同的孕期监测。
联合免疫
新生儿联合免疫 被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球 蛋白200单位； 主动免疫：重组酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月龄分别注 射。 婴儿于出生24小时内、7月、12月龄时抽股静脉血查乙肝五 项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中HBsAg阳性，加 查HBV-DNA定量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。
替比夫定在妊娠期的应用
替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：


抗病毒作用比拉米夫定强而快
第1年的病毒耐药率低
在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降 低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。
替比夫定在妊娠期的应用
替比夫定上市时间较短（3年），在妊娠期应用的安全性 数据较少。 不良反应： 肌病发生率：0.3%～0.88% 周围神经病发生率：0.3% 因此，尽管该药属于妊娠期间安全程度的B级，但它对胎 儿的影响还有待于更多的临床资料证实。
抗病毒治疗可有效抑制HBV复制
妊娠期间药物安全性分类
美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类： A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害 B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能 证实或无临床验证资料 C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用， 但人类缺乏研究资料证实 D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病 的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用
乙肝孕妇孕期抗病毒治疗
概述
乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题，我国目前有HBV携 带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴 传播是HBV最主要传播途径之一。 自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来， 婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的婴儿阻断失败。
拉米夫定妊娠期安全性研究
遗传毒性研究：

拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显 示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤 实验中显示出其微弱的致突变活性 大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙 型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗 传毒性
药品说明书
母亲HBV -DNA水平与母婴传播
在没有疫苗预防的情况下
Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.
母亲HBV-DNA水平与母婴传播
在没有疫苗预防的情况下
Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.
拉米夫定：妊娠期安全性B类
Hepatology, 2007, 45:1056-1075
拉米夫定阻断HBV母婴传播
目前已有多项研究表明

在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的 能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝 疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率
美国提出乙肝母婴阻断路线图
慢性乙肝女性妊娠期的治疗

拉米夫定妊娠期安全性研究
生殖毒性研究：

大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临 床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存 活、生长、发育未受明显影响 大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d (血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)口服， 均未表现出明显的致畸作用
拉米夫定在妊娠早期的安全性
美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月已经监测到
3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦
拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例 在妊娠早期即使用药物治疗。
结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%
Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92
在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新 生儿，引起婴儿HBV感染的过程。
母婴传播途径
一是宫内传播。婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病 毒，这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%，母婴阻断失 败主要发生在宫内感染的病例。 二是产程传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘 剥落时，母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘，进入脐带血 ，而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大，这种 情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以 传播乙肝。 三是分娩后。婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养，也可以 传播乙肝病毒。
母婴阻断效果评价
母婴阻断成功标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性， 同时HBsAb阳性且滴度≥10 IU/L。 母婴阻断失败标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和 HBcAb均为阳性，伴有或不伴有HBeAg阳性。 免疫无应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和抗-HBs 均为阴性，无论HBeAb及HBcAb阳性或阴性。 免疫低应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，抗 -HBs阳性但滴度<10 IU/L。 宫内感染标准：新生儿出生后在注射疫苗和HBIG前外周静脉血 HBsAg阳性且规范主被动联合免疫而持续1年仍阳性。
孕期用药
拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。 替比夫定组：孕28周起服用替比夫定600mg/日至产后1月。 对照组不用药物干预。 其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都 一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影 响等。
检测指标

药品说明书
拉米夫定妊娠期安全性研究
生殖毒性研究：

当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时， 出现早期胚胎死亡率升高 大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的 60倍时，未见此类现象发生。

药品说明书
拉米夫定：妊娠期安全性B类
在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B 类药物，用于艾滋病的母婴阻断。 2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比 夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物。

拉米夫定妊娠期安全性研究
以后的研究表明：

拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力 也没有影响

只有在高剂量(500 mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生 后的行为有一定影响。
我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全 的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。

Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365-373.
初步结果
孕28周开始服药 4W：HBV-DNA下降2-3个对数； 8W：HBV-DNA下降3-4个对数； 12W：HBV-DNA下降至103-4或转阴。
替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定（快而持久） 拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。 母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。
Hepatology, 2007, 45:1056-1075
妊娠期间药物安全性分类
拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类

如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过 风险，则可以应用这些药物。
恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性， 被归入C类。 普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠 期间禁忌应用。
乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略
免疫耐受期：高病毒载量HBV-DNA≥107 拷贝/ml； 在妊娠后期(孕28周)，知情选择抗病毒治疗，夫妇双方 自愿情况下签署知情同意书后用药； 拉米夫定100mgQD或替比夫定600mgQD；
拉米夫定在妊娠早期的安全性
在HIV感染女性中的研究：

在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预 防HIV的性传播
妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播

所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫 定和齐多夫定治疗。
J Infect Dis, 1998,178(5):1327-33 Lancet, 1999,354(9184):1084-9
母婴传播途径
母婴传播的高危因素
1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关
高风险： HBV-DNA>1×106 copeis/ml; 低风险： HBV-DNA 1×103-6 copeis/ml； 极低风险：HBV-DNA<1×103 copeis/ml。
2、胎盘屏障的完整性 3、胎儿的遗传易感性 4、E抗原的相关性
我国HBV感染率下降
乙肝后代疫苗免疫的失败率
疫苗预防失败率各家报道不一
乙肝宝宝疫苗免疫的失败率
HBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失
败率＞20%
联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿 阻断失败 这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而 宫内感染与母亲血清HBV DNA水平密切相关
乙型肝炎的母婴传播
母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%～50% 的感染者是因母婴传播而感染 如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60％在两 年内可感染上乙肝病毒
e抗原阳性的妈妈所生的孩子95%在一年内表面抗原阳性。
采取干预措施后母婴传播率在10%以下。
Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202
大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病 活动，需要治疗 但是：

干扰素的疗效是有限的，只有不到30% 的患者治疗成功

核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患 者经短期治疗可以停药
慢性乙肝女性妊娠期的治疗
如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴Байду номын сангаас安全 停用拉咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。 海峡医药 2005年第17卷第四期报告。 这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治 疗过程中受孕
展望未来的替诺福韦
替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：



替诺福韦的抗病毒效果较强：治疗12个月时85%的患者 血清中HBV-DNA消失； 替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替 卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者 仍然有效； 替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药物，且已经用于HIV 感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据。