完善血友病的基因诊断体系
血友病的基因诊断
1
2 282 280
340
346 340
172
172 172
374
365 374
II 1
4
319 325
325
218 220
212
150 150
130
282 280
280
III
340 340
172 172
1 340 172
374 374 325 325 374
220 212
150 130
280 280
15
ST14 DXS15 DXS9901
G6PD
DXS1073 F8
F8
CA22
F8Civs13
DXS1108
DXS8069 DXS1073
3-486 Intron25 F8Civs13
5-147 5-226
16
结果与讨论
Marker 5_226 5_147 DXS8069 3_486 INTRON25
340 340
172 172
374 374
2
319 325 218 220 150 150 282 280 340 340 172 172 374 374
HA患者
胎儿
3 323 212 150 282 346 172 365
间接诊断结果
ca13 基因扫描
III-1 表姐：144/144 III-2待检者： 142/142 II-3母亲：142/144 II-2舅妈：140/144
26
II-4父亲：142/-
间接诊断结果
ca22基因扫描
III-1 表姐：79/79 III-2待检者：79/83 II-3母亲：83/79 II-2舅妈：79/79 II-4父亲：79/-
血管性血友病实验诊断中国专家共识
血管性血友病实验诊断中国专家共识血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。
该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。
与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。
虽然国内已有相关指南和共识发表［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。
最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。
为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。
一、概述VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。
VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承担着不可或缺的角色［6, 7］。
VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。
重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。
根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。
其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。
各VWD亚型的特征详见表1。
二、VWD诊断1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。
血友病的诊断及治疗的研究进展
血友病的诊断及治疗的研究进展血友病是由于先天性或后天获得性凝血因子缺乏或异常所引起的一种出血性疾病。
该病病情较为严重，对患者生命安全造成威胁。
本文将深入探讨血友病的诊断及治疗研究的进展。
血友病的分类根据缺乏的凝血因子的不同，血友病可分为以下三种类型：•血友病A型：由于缺乏凝血因子ⅷ而引起。
•血友病B型：由于缺乏凝血因子Ⅸ而引起。
•血友病C型：由于缺乏凝血因子Ⅺ而引起。
血友病的临床表现血友病的临床表现主要有以下几个方面：1.出血–关节内出血：患者常感到关节肿痛、硬化等。
–肌肉内出血：患者会感到肌肉肿胀甚至变形。
–脑部出血：出现头痛、恶心、呕吐等症状，严重者甚至可危及生命。
2.皮肤及黏膜出血–鼻出血：为最常见的表现。
–牙龈出血–皮下出血或瘀斑–呕血，黑便血友病的诊断对血友病的诊断主要依靠以下几种方法：1.凝血因子水平检测：使用所需凝血因子的特异性检测方法，确定凝血因子水平，同时评估缺失凝血因子的程度和类别。
2.凝血时间检测：通过测定血浆凝血活酶的生成和纤维蛋白原溶解得到，检测凝血时间，为诊断血友病提供帮助。
3.凝血酶原时间及部分凝血活酶时间测定：可用于判断凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、ⅩI和凝血因子Ⅱ等的状态。
4.遗传分析：通过从DNA水平检查新生儿的基因，能够确定是否携带血友病的基因。
血友病的治疗目前，血友病的治疗主要有两种：1.供体凝血因子替代疗法：–单纯因子替代治疗针对由某一种凝血因子缺乏所引起的出血。
有多种凝血因子替代品，如血浆衍生的凝血因子，重组凝血因子以及人类纤维蛋白原等。
–综合因子替代治疗用于多个凝血因子缺乏的病例，会选择几种凝血因子替代品综合使用。
该疗法可有效缓解出血症状。
2.基因治疗：–基因治疗是新的、有前景的治疗血友病的方法。
基因治疗可以在某种程度上治疗血友病，也有可能完全治愈病情。
这主要通过将正常凝血因子的基因修复到患者的基因中来实现。
血友病的预防对血友病的预防可以从以下两个方面进行：1.避免显性或隐性血友病遗传：双亲中只要有一人是血友病，子女存在50%的机会遗传血友病。
血友病诊断标准
血友病诊断标准血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，主要由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ的缺乏导致。
该疾病对患者的生活质量和健康造成严重影响，因此早期诊断和治疗至关重要。
血友病的诊断需要依据一系列的临床表现和实验室检测结果，下面将详细介绍血友病的诊断标准。
首先，临床表现是诊断血友病的重要依据之一。
患者常见的临床症状包括不同程度的出血倾向，如皮肤和黏膜出血、关节出血、鼻衄、牙龈出血等。
特别是在婴幼儿期，由于活动性增强，易导致关节出血，因此家长需要密切关注孩子的活动情况和出血症状。
此外，患者还可能出现不明原因的贫血、血小板减少等表现。
这些临床表现对于医生来说是非常重要的线索，有助于诊断血友病。
其次，实验室检测也是诊断血友病的关键步骤。
血友病患者的凝血功能常规检查结果显示凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，提示凝血功能异常。
此外，特异性凝血因子活性检测也是诊断血友病的重要手段。
对于血友病A患者，凝血因子Ⅷ的活性明显降低；而对于血友病B患者，则是凝血因子Ⅸ的活性明显降低。
这些实验室检测结果能够直接反映患者凝血功能的异常情况，对于诊断血友病具有重要意义。
最后，家族史也是诊断血友病的重要参考依据。
由于血友病是一种遗传性疾病，因此家族史对于诊断非常重要。
如果患者有直系亲属患有血友病的病史，那么患者本人患血友病的可能性也会增加。
因此，在诊断血友病时，医生需要详细询问患者的家族史，尤其是对于患者父母和兄弟姐妹的疾病情况进行了解，有助于提高诊断的准确性。
综上所述，诊断血友病需要综合考虑临床表现、实验室检测和家族史等多方面因素。
只有全面了解患者的病情和相关背景，才能够准确诊断血友病，并制定科学合理的治疗方案。
因此，在临床工作中，医生需要密切关注患者的症状和实验室检测结果，同时重视家族史的收集和分析，以提高对血友病的诊断准确性和治疗效果。
(完整版)血友病诊疗指南
血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
血友病的诊断与治疗PPT课件
血浆中因子Ⅷ和vWF以非共价键的形式相互结 合形成复合物。vWF作为因子Ⅷ的载体，使其结构 保持稳定，与vWF结合的因子Ⅷ也易与其他因子的 相互作用加速凝血酶的形成。vWF减少时，因子Ⅷ 的降解加快，因子Ⅷ.C活性受到影响。在血管壁 剪切力较高的小动脉，Plt黏附于损伤的内皮细胞 下组织要依赖vWF的存在，Plt膜糖蛋白Ib是vWF的 受体,vWF起着连接Plt膜表面和内皮下CT的作用。 vWF水平减低或功能异常时，Plt不能黏附于受损 的血管壁，导致出血症状。
(2)临床表现：大多数患儿自幼即有出血倾向，出 血严重程度与疾病的类型、 vWF质或量的异常 有关。与血友病甲不同，多以皮肤黏膜尤其是鼻 齿龈出血为主，少见深部组织出血。外伤、手术 后有过度出血。青春期以月经过多为主要症状。 反复出血易导致缺铁性贫血。出血倾向随年龄增 长可自行减轻。
(3)实验室检查
血友病甲 :为X-连锁隐性遗传，以肌肉关节出血为 主，出血时间正常，凝血时间多延长。因子Ⅷ.C 下降， vWF：Ag正常。 巨Plt综合征 : 因Plt膜GP Ib缺乏，Plt巨大为特点， vWF：Ag正常，出血时间延长。
(5)治疗
护理: 避免外伤。禁用ASP、双嘧达莫等抗Plt药物， 慎用抗凝药及溶栓类药物。 局部止血: 体表局部出血可压迫止血或配合冷敷。 鼻出血或创伤性出血时，可用明胶海绵或蘸有 新 鲜血浆的纱布压迫或填塞。 替代治疗:首选冷沉淀物，常用的还有新鲜血液、新鲜 血浆及冰冻血浆。新型因子Ⅷ浓缩制品可替代冷 沉淀物。 DDAVP:可增强vWF从内皮细胞释放入血的量，但不 能纠正多聚物结构的异常，只能缩短出血时间， 故在拔牙、大手术时需要用冷沉淀物。 vWF抗体抑制剂:大剂量丙球，可增加因子Ⅷ和vWF活 性 其他：抗纤溶药物；口服避孕药；激素；铁剂。
血友病的诊断及治疗的研究进展
血友病的诊断及治疗的研究进展作者：骆英华曾小菁来源：《中外医疗》 2015年第10期骆英华曾小菁贵阳医学院附属医院血液内科，贵州贵阳550004[摘要]血友病是相对罕见的遗传性出血性疾病，患者可因反复关节出血导致关节畸形、关节残疾甚至于重要脏器出血危及生命，因此，对血友病的认识、诊断、治疗尤为重要。
该文对近年来血友病的基因诊断、治疗方面的进展进行总结。
[关键词]血友病；基因诊断；治疗[中图分类号]R554.1[文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2015）04（a）-0195-02[作者简介]骆英华（1983.10-），女，贵州贵阳人，硕士，住院医师，研究方向；血液内科。
[通讯作者]曾小菁（1957.7-），女，仡佬族，贵州人，学士，主任医师，教授，研究方向：血液系统疾病。
血友病（hemophilia）[2，5]是一种X连锁隐性基因缺陷而引起的遗传性出血性疾病；患者异常的X染色体可来自母亲（占2/3）或由基因突变（占1/3）所致。
凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏称血友病A（又称甲型血友病），FⅧ是所有血浆凝血因子中含量最低者，若遗传或突变因素引起缺陷时，则FⅧ：C在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向的发生。
凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏称血友病B（又称乙型血友病），FⅨ是一种单链糖蛋白，被Ⅺa等激活后参与内源性FⅩ的激活，当其因遗传或突变产生缺陷时，则FⅨ在人体内不能足量合成，就会有内源性凝血障碍或出血倾向。
根据凝血因子缺乏的严重程度，又将血友病分为亚临床型、轻型、中型、重型。
近年来，对血友病的基因诊断、替代治疗、预防治疗的研究有突破性进展。
现介绍如下。
1 基因诊断1.1直接基因诊断检测基因的遗传缺陷如基因的缺失、倍增、插入或点突变等可以通过各种分子生物技术获得。
由于直接揭示了基因缺陷的本质所在，因此直接诊断比较可靠。
目前采用酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法直接测定致病基因的缺陷。
血友病诊治进展
导致F8 基因不能合成正常FⅧ
2020/8/3
11
血友病A发病机制
FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8 基因编码合成
内含子1 倒位突变 2%~5％为重型
基因缺陷 每个血友病A家系含基因缺失、
基因缺陷 (类型复杂、无明显突变热点)
FⅨ合成障碍
内源性凝血活酶生成障碍
出血
2020/8/3
13
血友病基因诊断方式
• 直接基因诊断 • 间接基因诊断
2020/8/3
14
血友病A直接基因诊断
检测方法：Southern 印迹法（Southern blot）
长链PCR（long-distance polymerase chain reaction LD-PCR）
2020/8/3
38
抑制物的发生率（国外）
HA抑制物发生率 约5–7%
重型HA 约 25–30%
轻中型HA 约3–13%
*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 418–35.
HhaⅠ等位点识别力较高 对中国汉族人群中Ⅸ基因外的6 个多态位点（DXS8094、
DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别 能力达到99.99%20 Nhomakorabea0/8/3
19
血友病治疗
提倡：有规律的输入相应凝血因子 保证血浆因子浓度长期维持一定水平，减少反复出血和关节致残
“血友病A”1例病例报告分析
“血友病A”1例病例报告分析【摘要】本病例报告分析了一例血友病A患者的临床表现、诊断过程、治疗方法和疗效评估。
患者在就诊时表现为明显的出血倾向和关节异常。
经过详细的检查和相关实验，患者被确诊为血友病A。
治疗过程中采用了替代凝血因子的方法并取得了一定的疗效。
病例启示了对血友病A患者的早期诊断和个体化治疗的重要性。
进一步的研究方向可以包括探讨新的治疗方法和优化现有治疗方案，以提高患者的生存质量和治疗效果。
该病例报告有助于临床医生更好地了解和应对血友病A患者的疾病特点和治疗挑战。
【关键词】血友病A, 病例报告, 分析, 引言, 背景介绍, 目的, 正文, 病例描述, 临床表现, 诊断过程, 治疗方法, 疗效评估, 结论, 病例启示, 进一步研究方向.1. 引言1.1 背景介绍血友病是一种遗传性出血性疾病，主要表现为凝血因子缺乏或功能异常导致的出血倾向。
血友病分为A型和B型两种，其中血友病A型是凝血因子VIII缺乏或功能异常引起的。
血友病A是一种较为常见的出血性疾病，患者主要表现为易出血、皮肤淤血、关节积血等症状。
血友病A的发病机制主要是由于凝血因子VIII缺乏或功能异常，导致无法形成血块，从而引起出血倾向。
这一疾病主要通过遗传的方式传播，男性患者较为常见，而女性则主要为携带者。
随着医疗技术的不断进步，血友病A的治疗水平也在不断提高，包括使用凝血因子替代治疗、抗纤溶药物治疗等。
由于其遗传性质和疾病特点，血友病A对患者和家庭造成的心理、经济压力仍然较大。
本文将结合一例血友病A患者的病例进行详细分析，探讨该疾病的临床表现、诊断过程、治疗方法以及疗效评估，以期为临床医生提供参考和启示。
1.2 目的本研究旨在通过对一例血友病A患者的病例报告分析，探讨该疾病的临床特点、诊断方法、治疗方案以及疗效评估情况，旨在为临床医生提供更多关于血友病A的诊疗经验，并提供参考依据。
通过深入分析该病例的临床表现及治疗过程，可以为临床实践提供宝贵的经验和借鉴，为临床医生的临床决策提供参考。
判断血友病的标准
判断血友病的标准
血友病的诊断标准主要包括以下几个方面：
1.家族史：血友病患者通常有家族史，符合性联隐性遗传规律。
男性患者更为
常见，女性纯合子型极少见。
2.临床表现：血友病患者可能会出现关节、肌肉、深部组织出血的症状，包括
关节腔出血、肌肉和软组织出血、皮肤黏膜出血以及血尿等。
其中，关节腔出血是最常见的表现，且患者可能会因为反复出血而出现关节畸形、疼痛以及行走困难等症状。
3.凝血检查：凝血检查是诊断血友病的重要依据。
凝血酶原时间（PT）正常，
但凝血时间（试管法）和活化的部分凝血活酶时间（APTT）会延长。
此外，凝血因子Ⅷ促凝活性（Ⅷ:C）或凝血因子Ⅸ活性会减少或缺乏。
4.血浆凝血因子测定：通过测定患者的凝血因子Ⅷ、Ⅸ等活性，可以确定是否
存在凝血因子缺乏或功能异常等问题，从而确诊血友病。
5.基因诊断：基因诊断可以确定是否存在相关基因突变，主要用于血友病基因
携带者和产前诊断。
综合以上标准，医生可以对血友病进行准确的诊断。
对于疑似血友病的患者，建议及时前往医院就诊，进行相关检查以明确诊断，并在医生的指导下进行治疗。
血友病诊断与治疗中国专家共识(完整版)
血友病诊断与治疗中国专家共识（完整版）一、定义血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起[1]。
二、流行病学血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口[1]。
三、临床表现与分型血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型[2]（表1）。
轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位）；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
表1血友病A和血友病B的临床分型四、实验室检查1．血小板计数正常、凝血酶原时间（PT）正常、凝血酶时间（TT）正常、出血时间正常；血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2．重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3．确诊试验：确诊血友病有赖于FⅧ活性（FⅧ∶C）、FⅨ活性（FⅨ∶C）以及血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）的测定。
血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag明显降低。
血友病B 患者FⅨ∶C减低或缺乏。
黑龙江省卫生厅关于进一步做好血友病医疗服务工作的通知-黑卫医发[2013]208号
![黑龙江省卫生厅关于进一步做好血友病医疗服务工作的通知-黑卫医发[2013]208号](https://img.taocdn.com/s3/m/fef0c1e6900ef12d2af90242a8956bec0975a5da.png)
黑龙江省卫生厅关于进一步做好血友病医疗服务工作的通知正文：---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 黑龙江省卫生厅关于进一步做好血友病医疗服务工作的通知（黑卫医发〔2013〕208号）各市（行署）卫生局，省农垦、森工总局卫生局，绥芬河市、抚远县卫生局，厅属（管）医疗机构：为贯彻国家和省关于“十二五”期间深化医药卫生体制改革意见的有关精神，落实发改委、卫生部等6部门《关于开展城乡居民大病保险工作的指导意见》（发改社会〔2012〕2605号）、《卫生部办公厅关于做好血友病医疗服务工作的通知》（卫办医政函〔2012〕1101号）的有关要求，进一步做好我省血友病医疗服务工作，现将有关事项通知如下：一、提高思想认识，高度重视血友病医疗服务工作做好血友病医疗服务工作是深化医药卫生体制改革、推进重大疾病医疗保障的具体要求，对于提高医疗机构服务能力和管理水平，维护人民群众健康权益，促进社会和谐稳定具有重要意义。
各级卫生行政部门、各级各类医疗机构要充分认识做好血友病医疗服务工作的重要性，站在对人民健康负责的高度，从建立体系、完善制度、提升能力、落实责任、强化督导等方面入手，切实做好血友病医疗服务工作。
做到早发现、早诊断、早治疗，使血友病患者能获得可及、便利的医疗服务，得到更多、更全面的关爱，减少致残率，提高生活质量。
二、建立血友病分级诊疗体系（一）成立黑龙江省省级血友病定点医疗机构及黑龙江省血友病专家组。
我厅确定哈尔滨市第一医院血液肿瘤研究所、哈尔滨医科大学附属第一医院（不含新型农村合作医疗）、哈尔滨医科大学附属第二医院为省级血友病定点医疗机构，承担全省范围内血友病疑难、急危重症病例的诊疗工作；指导、培训全省医疗机构医务人员开展血友病常规诊疗；做好血友病病例信息管理工作；完成省级卫生行政部门交办的工作任务。
血友病研究进展[最新]
![血友病研究进展[最新]](https://img.taocdn.com/s3/m/fd583eca19e8b8f67d1cb905.png)
（二）间接基因诊断
利用致病基因内外的限制性片段长度多态性 （ RFLP ）作为特异分子遗传标志物，通过家系成 员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行 DNA 多 态 性 分 析 的 遗 传 学 诊 断 (RFLP ， VNTR ， STR 等方法 ) ，联合多个 RFLP ，诊断率达可达 99% 。
血友病治疗进展
70年代-有效替代治疗，致残率与死亡率 ，寿命 由平均10岁接近正常。 80年代-病毒灭活技术改进，替代治疗安全性，感 染病毒性肝炎，爱滋病 。 90 年代 - 重组凝血因子广泛应用，提高疗效；避免 抗体产生与易发生病毒感染的副作用。基因治疗在 动物试验中获得成功 , 在人类的临床初步研究成果 为血友病的根治带来曙光。 如何进一步降低血友病患者的死亡率，致残率，出 生率，提高患者生存质量是目前工作的重要任务。
第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂。
第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，但仍 保留其活性，无免疫活性，更安全，有效。
第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。
转基因方法生产的人血浆制品的产量将大幅度提高， 有望满足全世界血友病患者的需要。
（三）猪FVIII浓缩物
抑制物对猪 FⅧ的亲和性比对人 FⅧ亲和性差，不易 与人FⅧ抗体发生交叉反应 ,，用于高反应型抑制物且严 重出血患者的治疗。约30%产生抗猪FⅧ抗体，造成耐药。
开始足量，迅速降低抗体，抗体滴度<5BU：50u/kg； 5-30BU：75-100u/kg；>30U：100-150u/kg 。
重组人 - 猪 FⅧ混合物利用抗原性较弱的无 B 区的猪 FVIII 序列替代人 FVIII A2，活化的肽 -A3和C2 序列，以 降低免疫原性与抗原性，可望成为治疗抑制物的新制剂。
血友病的总结
关于血友病的介绍作者 09级生科蒋秀兰 1244409044摘要：在我们的日常生活中，血友病并不陌生。
它是一组先天性凝血因子缺乏以致出血的疾病，为典型的性染色体上的隐性遗传病，由女性传递，男性发病，控制因子合成的基因位于X染色体上。
关键词：血友病 X染色体1.什么是血友病血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。
先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。
患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。
约30%无家族史，其发病可能因基因突变所致。
因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。
因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。
2.血友病的发现过程回顾历史，遗传性血液病在遗传性疾病和血液性疾病中最先为人们所注意。
早在12世纪时，阿拉伯文中已有血友病的记载，19世纪时，由于英国下室出现了血友病并波及了欧洲各王室，至今仍为众人所盛传。
目前已发现的遗传性血液病约有100余种，基本分为三大类：(1)遗传性红细胞系统疾病。
(2)遗传性白细胞系统疾病。
(3)遗传性出血性疾病。
其中有极少见的，至今报告不过数例；也有极常见的，例如镰形细胞贫血病，在我国虽然极为罕见，但在热带非洲有此基因者约占人口的20％，有些地区高达40％；又如8地中海贫血从地中海、中东、印度和巴基斯坦部分地区，一直延伸到南亚的广大地区，其基因携带者达人口的5～20％。
3.血友病的表现和诊断标准【临床表现】出血是本病的主要临床表现，患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。
《中国血友病诊治报告2023》解读ppt课件
05 未来展望与建议
中国血友病诊治的未来发展方向
01
02
03
个体化诊疗方案
未来血友病诊治将更加注 重个体化，通过基因检测 等手段精确制定诊疗方案 ，提高治疗效果。
新技术应用
随着医学技术的不断进步 ，如基因编辑、细胞治疗 等新技术有望在血友病治 疗领域取得突破。
跨学科合作
加强血液学、遗传学、免 疫学等相关学科的交叉合 作，共同推动血友病诊治 的发展。
《中国血友病诊治报告2023》解 读
汇报人：XXX 2023-11-14
目录
• 报告背景与目的 • 血友病诊治现状分析 • 年度诊治趋势分析 • 国际比较与借鉴 • 未来展望与建议
01 报告背景与目的
中国血友病现状及影响
流行病学特征
血友病是一种遗传性出血性疾病，患者常表现为关节出血、 肌肉出血等症状。在中国，血友病的发病率较高，给患者和 家庭带来沉重负担。
数据库挖掘与文献综述
通过对国内外相关数据库进行挖掘，以及对大量文献进行综述，系 统分析了血友病的流行病学、诊断、治疗等方面的研究进展。
02 血友病诊治现状分析
中国血友病诊断现状
诊断水平提升
随着医疗技术的进步，中国血友 病的诊断准确率逐年提升，有效
减少了漏诊、误诊的情况。
基因检测技术应用
基因检测在血友病诊断中发挥着 越来越重要的作用，能够准确识 别血友病类型，为个性化治疗方
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医保政策等方式，减轻患者经济负担，推动诊治水平的提高。
03
社会关爱与公众教育
血友病患者及其家庭需要得到更多的社会关爱和支持。公众教育的加强
有助于提高社会对血友病的认知度，为患者创造更为友好的生活环境。
血友病A的基因诊断研究
血友病A的基因诊断研究李茹;韩瑾;李东至;廖灿【摘要】目的建立1套简易、快速且诊断率高的血友病A(hemophilia A,HA)的直接基因诊断方法.方法对7例HA患者及家系成员采用倒位PCR(inversion-PCR,I-PCR)和序列特异性PCR分别进行凝血因子Ⅷ(F8)基因内含子22和内含子1倒位突变检测,对倒位突变阴性者采用高分辨熔解曲线分析法(high-resolution melting,HRM)针对F8基因所有外显子及外显子-内含子交界区进行突变筛查,筛查阳性片段进一步作测序分析以确定致病突变.对其中1例倒位突变携带者进行了产前诊断.结果检出第22内含子倒位者4例,其中1例患者的母亲为倒位携带者,对此倒位突变携带者于孕27周抽取脐带血进行产前诊断,胎儿性别为男性,经检测确定其为倒位突变者;检出c.986G>A(p.Cys329Tyr)点突变者1例,此患者姐姐为此突变携带者;未检出第1内含子倒位突变.本研究中所有患者及家系成员均得到确切诊断,基因诊断率为100%.结论Ⅰ-PCR技术可快速检测F8基因第22内含子倒位突变,可用于患者及携带者的基因诊断,并用于产前诊断.HRM是1种快速、低成本的突变扫描技术,适用于F8基因的突变筛查.采用联合基因诊断方法,即联合应用Ⅰ-PCR、序列特异性PCR、HRM、DNA测序技术进行直接基因诊断,可提高血友病A的诊断率及准确率.【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2010(002)002【总页数】5页(P7-11)【关键词】血友病A;倒位PCR;高分辨熔解曲线分析;基因诊断【作者】李茹;韩瑾;李东至;廖灿【作者单位】广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623;广州市妇女儿童医疗中心,广东广州,510623【正文语种】中文【中图分类】R71血友病A(hemophilia A,HA)又称甲型血友病,是最常见的1种遗传性出血性疾病,在男性中的发病率为1/5 000～/10 000[1],约占先天性出血性疾病的85%。
血友病的诊断标准和分型_概述及解释说明
血友病的诊断标准和分型概述及解释说明1. 引言1.1 概述血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要因凝血因子缺乏或功能异常导致，其特征为易发生内外部出血，并且伴有较长的止血时间。
该疾病可以分为多种类型，其中包括血小板减少型血友病（Hemophilia A）、凝血因子缺乏型血友病（Hemophilia B）和补体因子缺乏型血友病（Hemophilia C）等。
了解血友病的诊断标准和分型对于临床医生正确治疗患者、提高患者生活质量具有重要意义。
1.2 文章结构本文将分为五个主要部分进行阐述。
首先，在引言中我们将概述以及说明本文的目的，介绍了文章的整体结构安排。
其次，第二部分将详细介绍血友病的诊断标准，包括临床表现、实验室检查以及遗传学检测等方面。
第三部分将讨论不同类型的血友病分类，并针对每一类进行详细描述。
接下来，第四部分将探讨血友病的流行病学特征，包括全球分布情况、患病风险因素以及疾病负担和社会影响等方面内容。
最后，在第五部分中将进行总结和展望，归纳本文主要观点和发现，并提出未来研究的意义和建议。
1.3 目的本文旨在全面介绍血友病的诊断标准和分型。
通过对该领域的综述，旨在加深读者对血友病的认识，并帮助临床医生正确判断患者的类型，从而制定有效治疗方案。
此外，通过探讨血友病的流行病学特征，可以增强公众对这一疾病的认知，并促进相关情况下预防控制工作的开展。
最终，我们希望通过文章结论与展望部分提供对未来研究方向的启示，推动科学家们进一步深入探索血友病相关领域，为患者提供更好的治疗方案和改善生活品质的途径。
2. 血友病的诊断标准：2.1 临床表现：血友病是一种常见的遗传性出血性疾病，主要特征为出血倾向和持续或过度出血。
临床上，血友病的常见表现包括以下几个方面：- 青少年或成人患者：在稍微外伤或无明显原因下，出现肌肉、关节、皮下组织等部位的淤血、肿胀、疼痛等表现。
- 婴幼儿患者：可表现为异常宜出血的脐带脱落、牙龈牙床流血、关节积液以及大面积皮下淤血等。
血友病的诊断标准
血友病的诊断标准
血友病是一种遗传性出血性疾病，主要由于凝血因子缺乏或功能异常导致的。
血友病的诊断需要综合考虑患者的临床表现、家族史、实验室检查等多方面因素。
下面将介绍血友病的诊断标准，希望能对临床医生和患者有所帮助。
首先，临床表现是诊断血友病的重要依据之一。
患者常见的临床表现包括，不明原因的皮肤、黏膜出血、关节出血，以及手术、外伤后难以止血等。
这些症状如果持续存在，应引起医生的高度警惕，考虑血友病的可能性。
其次，家族史也是诊断血友病的重要依据之一。
血友病是一种遗传性疾病，多数患者有家族史。
如果患者的家族中有血友病患者，或者有类似的出血症状，应考虑血友病的可能性。
另外，实验室检查也是诊断血友病的重要手段。
常规的凝血功能检查可以发现凝血因子的缺乏或功能异常。
目前，血友病的诊断主要依靠凝血因子活性测定、凝血因子抗原测定以及基因检测等方法。
这些检查可以帮助确定血友病的诊断，并进一步分型和评估病情的严重程度。
总的来说，诊断血友病需要综合考虑患者的临床表现、家族史和实验室检查结果。
临床医生应该根据患者的具体情况，进行全面的评估和诊断。
同时，对于怀疑患有血友病的患者，应该及时进行相关的实验室检查，以便早日明确诊断，采取相应的治疗措施，减少并发症的发生。
希望本文所介绍的血友病的诊断标准能够对临床医生和患者有所帮助，及时明确诊断，采取有效的治疗措施，提高患者的生活质量。
血友病是一种慢性疾病，对患者的生活造成了很大的影响，因此及早诊断和治疗显得尤为重要。
儿童血友病的诊断与治疗
儿童血友病的诊断与治疗100045北京儿童医院血友病是一种遗传性出血性疾病，包括血友病A和血友病B，分别称为凝血因子Ⅷ（FⅧ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病。
据世界血友病联盟（WFH）统计，全球重型及中型血友病患者共有35万人。
近年随着生活水平的提高，诊治水平的发展，患者寿命的延长，血友病发病率有所上升。
病因及发病机制FⅧ/FⅨ的基因与蛋白质结构：FⅧ是血浆中分子量为320 KD的大分子糖蛋白，主要在肝脏合成，血浆含量为0.1mg/L，是所有凝血因子中含量最低的。
F Ⅷ的体内生物半衰期为8～12小时。
FⅧ基因位于X染色体长臂末端，是目前已知最大的基因之一，FⅧ基因的缺陷是血友病A的发病机制。
FⅧ在循环中与血管性假血友病因子（vWF）以复合物的形式存在，后者起载体作用，防止FⅧ过早被降解。
FⅧ促凝活性（FⅧ:C）减少或缺乏是血友病A发病基础，劳动、剧烈运动、注入肾上腺素或应激状态均能使FⅧ:C水平升高。
FⅨ是维生素K依赖的凝血因子，分子量为56KD，在肝脏合成。
FⅨ的作用是在凝血过程中激活FⅩ为FⅩa。
在正常人血浆中，FⅨ以酶原形式存在，只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的FⅪa激活或外源性凝血途径中的组织因子FⅦa复合物激活为FⅨa才能发挥凝血作用。
遗传特点：血友病是X-连锁隐性遗传性疾病，几乎特有性的在男性中发病。
由于患血友病的男性会遗传一条正常的Y染色体给他的儿子，而传递有缺陷的X 染色体给他所有的女儿。
因此，他所有的儿子将是正常的，而他所有的女儿将是血友病基因携带者。
由于女性携带者有一条正常的染色体，女性携带者会把这种染色体50%异常遗传给她的儿子，而50%的女儿将是携带者。
女性血友病患者极为罕见，原因通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致。
近1/3血友病病人没有阳性家族史，是由于自发性基因突变导致的。
临床表现出血症状是本病主要表现，血友病A和血友病B在临床表现上难以区分。
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II-3母亲：83/79
II-2舅妈：79/79
II-4父亲：79/-
1
35
血友病A携带者间接诊断结果分析
舅舅 表姐
舅妈
父亲
综合A13、CA22及 Bcl I 信息，待检者与 其表姐有不同的X染 色体
F8内含子22,1倒
位均为阴性
2Kb 1.5Kb
2Kb 1.5Kb
1
30
1
31
间接诊断结果
BclI酶切图
III-1表姐： -/II-2舅妈： -/II-3母亲： +/II-4父亲： +/+ III-2待检者：+/+
M
1
32
BclI酶切图测序图
BclI酶切识别位点
T/GATCA
a
图a 待检者测序图， 含BclI酶切位点
52.94 (27/51)
19
1
20
1
21
第三代标志（自主开发）
对象：69名正常女性、31个HA家系（120名成员）
方法：人类基因组数据库中选择了位于F8基因两端 0.5CM内的3个STR位点（5_226、5_147及 3_486），F8基因内的1个STR位点（INTRON25） 及距离F8基因2CM内的DXS8069位点，以多重荧光 PCR法检测5个微卫星位点的多态性
2Kb 1.5Kb
1
10
血友病A
间接基因诊断
1
11
第一代标志 (参照国外）
F8基因内的BclⅠRFLP
F8基因内两个STR位点
F8基因外的St14 VNTR
1
12
家系15 Bcl I RFLP位点多态性连锁分析
1
13
家系13 st14位点VNTR多态的基因连锁分 析
1
14
内含子13中STR多态位点用于家系12基因连锁分 析
中国人：用上述4个位点
信息量仅为27%(Clin Chem Lab Med 2001;39(12):1204－1208 )
1
16
第二代标志（自主开发）
6个与F8 紧密连锁的STR位点：
DXS15、DXS9901、G6PD、DXS1073和 DXS1108 距F8 1.5Mb内
1个F8 内的STR位点(F8Civs13)
图b 表姐测序图，不
含BclI酶切位点
b
1
33
间接诊断结果
ca13 基因扫描
III-1 表姐：144/144
III-2待检者： 142/142
II-3母亲：142/144
II-2舅妈：140/144
1
34
II-4父亲：142/-
间接诊断结果
ca22基因扫描
III-1 表姐：79/79
III-2待检者：79/83
147/
145/147
147/147 147/
145/147
147/149
1
149/
147/149
15
间接诊断——血友病A新位点的探索
国外：4个位点
2个STR （CA13、CA22），2个SNPs （BcI I、Hind Ⅲ） 诊断率约为80％(Hemophilia. Chapman & Hall, London , 63-74)
7重荧光PCR技术
3-486
降低重组发生率
F8
Intron25
F8Civs13 未见漏诊和误诊
5-147
5-226
诊断率和准确率100％
1
25
特殊血友病A家系的基因诊断
1
26
家系1
先证者自幼皮肤、头颅撞伤后及拔牙及手术后有出 血难止，曾发生过颅内出血
BT、PT正常 APTT延长，FVIII:C 2% 输注全血或抗血友病球蛋白治疗有效 先证者已故
6
DXS8069 72.46%
6
3_486 49.27%
6
80.65% 54.84% 64.52% 58.06%
INTRON25 31.88%
3
41.94%
联合5个STR位点可对所有要求做携带者及产前诊断的血友病 A家系提供遗传连锁分析结果且1与F8基因直接检测结果相符24
DXS8069 DXS1073
性别位点为牙釉蛋白基因（Amelogenin gene）
终产物 X染色体102bp，Y染色体 108bp
1
17
遗传连锁分析的多态性位点的相对位置
ST14
DXS15 DXS9901 G6PD
DXS1073
F8Civs13
F8
CA22
DXS1108
1
18
所用STR位点在正常人群中检测的结果
STR 位点 DXS
p
血友病A、B
q
染色体 X
FIX (Xq27) FVIII (Xq28)
1
2
血友病
替代治疗 疾病传播，费用昂贵 基因治疗没有突破 携带者及产前检查杜绝患儿出生、根治疾病
1
3
血友病A为例说明 基因诊断的临床应用
1
4
血友病携带者和产前诊断流程
外周血DNA抽提（携带者） 羊水DNA抽提（胎儿）
PCR扩增
长链PCR检测内含子1,22倒位
①
直接核酸测序
间接联锁分析
③
②
明确诊断
血友病A
①、 ② 、③
1
5
p
血友病A、B
q
X染色体
FIX (Xq27) FVIII (Xq28)
1
6
内含子22倒位
1
7
结果（1）
内含子22 倒位检测结果
1
8
内含子1倒位机制
1
9
内含子1倒位检测方法
2Kb 1.5Kb
74.97
0.59~37.87
79.77
0.59~52.07
56.06
0.59~49.11
59.92
0.59~73.37
39.97
0.59~69.82
1
47.61
观察杂合 度(%)
88.24 (45/51)
82.35 (42/51)
21.57 (11/51)
62.75 (32/51)
35.29 (18/51)
15 DXS 9901 G6PD
DXS 1073 DXS 1108 F8Civ s13
片段 长度 (bp) 145~ 164
186~ 214
168~ 188
120~ 138
76~96
152~ 168
不同等位基 因的数目 10 12 6 9 4 6
等位基因频 期望杂合
率(%)
度(%)
0.59~37.87
1
27
家系2Biblioteka FⅧ:C 2%128
直接基因测序
结果： 携带者外周血DNA直接测序未检测出突变
原因： 据文献报道FVIII直接基因测序有1%-10% 的患者查不到基因突变 （ Hum Mutat. 2002 Oct;20(4):267-74） 存在大的缺失? 内含子突变？
1
29
携带者诊断结果
携带者及待检者
1
22
ST14 DXS15 DXS9901
G6PD
DXS1073 F8
F8
CA22
F8Civs13
DXS1108
1
DXS8069 DXS1073
3-486 Intron25 F8Civs13
5-147 5-226
23
结果与讨论
Marker
杂合度
多态性 单独可诊断率
5_226 72.46%
12
5_147 49.27%