细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用
抗菌药物的合理应用 抗菌药物治疗性应用的基本原则 抗菌药物的合理应用
第一节 抗菌药物治疗性应用的基本原则 第二节 抗菌药物预防性应用的基本原则 第三节 MPC理论与防细菌耐药突变策略
第八章 抗菌药物的合理应用
重点难点
掌握 1.抗菌药治疗性应用原则； 2.抗菌药物治疗方案的制订。
熟悉 抗菌药物的预防性应用原则。 了解 MPC与MSW防细菌耐药突变原理。
超级细菌
● PK/PD参数指导给药方案优化 （4）大环内酯类： 大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物，但由
于个体药物在体内药动学及药效学差异较大，难 以用某一参数描述。
第一节 抗菌药物的治疗性应用原则
2.根据抗菌药物药动学/药效学原理选择药物
●PK/PD参数指导给药方案优化 （5）糖肽类： 万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，对金黄色
第一节 抗菌药物的治疗性应用原则
五、综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案
4.给药途径
（2）肌注 处理中等度感染除口服抗菌药物外，尚可采用 肌注给药，肌注后血峰浓度一般于0.5～1h到达。重症感 染静注用药，病情改善后也可改为肌注。局部刺激性过强 的药物不宜肌注给药，宜缓慢滴入静脉内。
葡萄球菌的杀菌作用，在最初四小时内最为明显 。 PK/PD参数：AUC/ MIC
第一节 抗菌药物的治疗性应用原则
2.根据抗菌药物药动学/药效学原理选择药物
●PK/PD参数指导给药方案优化 （6）抗真菌药物： 多烯类、氟胞嘧啶和唑类是最为有效的抗真菌
药物，两性霉素B属于浓度依赖型抗菌药物，且PAE 较长；氟胞嘧啶属于时间依赖性药物；咪唑类属于 时间依赖性且PAE较长的药物。
二、尽早查明感染病原，根据药敏结果选用抗菌药物
抗菌药物品种的选用根据 ●病原菌监测。 ●药敏试验结果。
微生物耐药性和抗生素的合理使用
微生物耐药性和抗生素的合理使用一、微生物耐药性的形成和影响微生物耐药性是指细菌、病毒等微生物对抗生素的抵抗能力，导致这些药物无法发挥预期效果。
这种现象已经成为全球范围内的重大公共卫生难题。
在理解微生物耐药性的形成和影响之前，我们需要了解以下几个关键点。
1. 高频率的抗生素使用：人们对于感染疾病的认知改变以及医疗技术进步导致了抗生素应用的普及化。
然而，滥用和过度使用抗生素使得细菌暴露在药物长期作用下，从而可能引发微生物对药物的适应性变异。
2. 抗菌剂选择压力：医院环境中存在大量不断变异和适应环境的细菌群体。
当暴露于不同类别、种类和浓度的抗菌剂时，只有适应性强的细菌才能存活下来并传播。
3. 基因转移和突变：基因可以通过水平转移，在不同细菌之间迅速传播。
此外，突变也是一种常见的微生物耐药性形成机制，通过突变可以导致细菌产生靶点改变，从而逃避抗生素的攻击。
微生物耐药性给公共卫生健康带来了严重威胁。
一旦细菌感染失去响应，我们将无法控制和治疗一系列传染病，从而增加了治疗难度和费用，甚至可能导致更高的死亡率。
二、合理使用抗生素的重要性合理使用抗生素是减缓微生物耐药性发展势头、保护公共卫生健康的关键一步。
以下是合理使用抗生素的重要性所在：1. 防止过度使用：许多感染疾病并不真正需要抗生素干预。
通过正确评估患者情况，并仅为真正需要用药的患者提供合适的治疗方式，我们可以减少不必要的抗生素使用。
2. 选择适当的抗菌剂：根据细菌对特定抗菌剂产生耐受性或敏感性，选择恰当类型和剂量的药物有助于防止耐药性进一步扩散。
3. 合理的疗程：按照医嘱进行规定时长的药物治疗非常重要。
提前停药或不完整地完成生物治疗可能导致微生物顺利适应药物环境，导致耐药株的产生和传播。
4. 提高公众对抗生素的认知：公众应该意识到抗生素并不是治愈所有感染的万能药物。
我们需要通过宣传教育，加强公众对于感染疾病及其合理处理方式的认知，以减少滥用抗生素的情况。
细菌耐药机制及抗菌药物的合理应用讲课文档
“…在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和 beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”
Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 2920–2925
目前国内尚未发现VRSA或VISA
肺炎链球菌
PRSP （青霉素耐药肺炎链球菌） 肠球菌
VRE （耐万古霉素肠球菌）
第8页，共81页。
全球细菌耐药面临的难题（二）
• G-杆菌
•
肠杆菌科：ESBL 超广谱-内酰胺酶
•
（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等）
•
AmpC染色体介导I型-内酰胺酶
•
（阴沟肠杆菌等,弗劳地枸橼酸杆菌等）
MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：
– MRSA/VRSA; – VRE;
• MDR-PA,PDR-AB;
– ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 – 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）
第13页，共81页。
什么是感染性疾病？
由各种病原体包括病毒、细菌、支原体、 衣原体、螺旋体、寄生虫等引起的疾病。 传染病
第28页，共81页。
易感ESBL阴性菌的危险因素
*ICU *儿科 *血液科 *使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素 *侵入性操作 *长期或预防性使用抗生素史 *长期住院
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AmpC酶介导的致病菌耐药
第30页，共81页。
什么是AmpC酶？
•AmpC 酶是AmpCβ内酰胺酶的简称。 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染 色体或质粒介导产生的一类β内酰胺酶 •主要作用于头孢菌素，故 AmpC 酶又称作为头孢菌素酶 •可分为诱导型、结构型和质粒型 •不被克拉维酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦对AmpC酶抑制作用较弱 •分子量通常在32-41kD之间，个别质粒介导的AmpC酶达到42-43kD •按功能特征分类属Bush-J-M 1组 •按分子结构分类属Ambler C类
抗菌药物的合理应用-讲座
氨基糖苷类
–静止期杀菌剂 –浓度依赖性抗生素 • PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌 –稳定 –不需作过敏试验 –耐纯化酶品种对耐药菌有效 –不同程度的耳、肾毒性 –价格便宜
4-8h
氨基糖甙类常用抗菌药物
• 异帕米星稳定性由于阿米卡星，对铜绿 以外的阴性菌作用更强。 • 妥布霉素对铜绿的作用较强，但对钝化 酶不稳定。
抗菌药物不合理或不恰当使用原因分析
1. 缺乏正确的病原学诊断依据
2. 对发热病人不作常规细菌学与病毒学诊断性检验，使临床 上普遍存在把抗菌药不恰当地用于非细菌感染病人。
3. 缺少可指导经验治疗的细菌耐监测研究资料。 4. 医生没有定期的知识更新再教育，对抗菌药物的了解不够， 不易做到恰当的经验治疗。 5. 某些信息的误导。 6.对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解不够。
乳汁中含量低。
无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响， 并可能出现不良反应。
因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮
类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。
头孢菌素类临床常用药物特点
• 一代：头孢唑林，耐酶、肾毒性低。 • 二代：头孢夫辛，低毒、耐酶、入脑，头孢替安难入脑， 头孢孟多有出血倾向。 • 三代：诱导酶产生 头孢哌酮：不耐酶，不入脑，肝胆排，抗绿脓。 头孢他定 ：抗绿脓，耐酶。 头孢曲松：透过血脑屏障比例较高，肝胆排，半衰长。 头孢噻肟：肠杆菌科最强。 四代：对阳性菌作用加强，对广谱内酰胺酶稳定。
喹诺酮类常用抗菌药物
• 尽管近年上市不少新型喹诺酮类药物， 但对阴性菌的作用均未超过环丙沙星。 • 耐药率已有显著升高，该类药物滥用最 为显著。 • 对糖代谢紊乱和QT延长者应慎用。 • MPC（防耐药变异浓度）理论研究表明： 莫西沙星优于其它，浓度依赖性杀菌剂。
抗菌药物合理应用概述
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MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC）
血清或组织中药物浓度
MPC MSW
MIC
服药后时间
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不
会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不
《抗菌药物临床应用管理办法》的定义：
本办法所指抗菌药物，主要包括治疗细菌、支原体、 衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致 感染性疾病的药物，不包括各种病毒感染性疾病和寄 生虫病的治疗药物。
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二、抗菌药物的作用 机制与药动学
抗菌药物的作用机制
根据主要作用靶位不同，作用机制可分为:
此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药 方案提供重要依据。
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1、浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不 能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药 物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
局部因素
局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物
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三、细菌的耐药性
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抗生现象
自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细 菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，用 来 抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长 期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为静 止期做好准备。同时也用它来杀灭其他微生物，以保 证自身生存安全。为了不被其他微生物所产生的抗生 物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这 些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在 的抗生现象
8.耐药突变预防浓度-抗菌药物耐药研究新指标
–
–
2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超 过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下 降，至2006年仅为1%
科研指南教育
抗生素耐药的后果、解决方法
后果：
随着耐药性的增加，临床上使用各种抗生素的比率下降 越来越多地使用广谱、昂贵、不必要使用的抗生素 联合治疗越来越普遍 开发新抗生素并不是解决抗生素耐药问题的唯一方法
–
科研指南教育
氟喹诺酮类MPC与MSW
由此导致两类药物在耐药发生上产生巨大差异：
– –
对单位点药物，一当细菌靶位变异便会出现显著耐药菌株 双位点药物的单一靶位变异不会改变药物的杀菌效果，也
即：即或第一步变异产生，低浓度药物也可以消除变异菌
株，避免进一步的变异累加而产生高水平耐药细菌
–
因此临床中可以看到不同种类氟喹诺酮类既存在交叉耐药， 也存在耐药分离现象
Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,48:3954-3958
科研指南教育
加拿大对肺链耐喹诺酮的监测
加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测 证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺 酮类耐药原因：
–
加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应 用左氧氟沙星 肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升， 到2002年达最高峰，约5%
细菌菌落数
CFU
图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系
科研指南教育
Con.
B
药代动力学药时曲线
Time
C
细菌生长曲线
抗菌药物的合理应用 细菌耐药性与防细菌耐药突变策略 抗菌药物的合理应用
越来越多的证据表明，目前细菌产生耐药速 度已超过了新药开发的速度！一般新的抗菌药物 从研发到上市的时间周期平均在10年左右，而发 现对此耐药的细菌仅需2年左右时间。
第三节 MPC理论与防细菌耐药突变策略
二、MPC理论与防细菌耐药突变策略
（一）MPC理论的相关概念 1.防耐药突变浓度（MPC） 指抑制细菌耐药突变菌株被选择性富集扩增所需 的最低抗菌药物浓度，是评价抗菌药物抗菌效能，反 映药物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新指标。
第三节 细菌耐药性与防细菌耐药突变策略
一、细菌耐药性 耐药性是指细菌对药物的不敏感现象。 分为固有耐药和获得性耐药。
固有耐药主要是基因的天然遗传，由细菌染色体 决定，具有稳定的遗传性，可代代相传，故有绝对 耐药之说。如肠道革兰阴性杆菌对天然青霉素耐药 ，链球菌对庆大霉素耐药等。 细菌在抗菌药选择压力的作用下获得对抗菌药的 抵抗能力则称为获得性耐药。
第三节 MPC理论与策略
（一）MPC理论的相关概念 2.突变选择窗 以MPC为上限、MIC为下限的浓度范围。 3.选择指数 是MPC和MIC之比，用于比较抗菌药物诱导耐
药突变菌株产生的能力。
第三节 MPC理论与防细菌耐药突变策略
二、MPC理论与防细菌耐药突变策略
基因的变异是产生耐药菌的主要原因。 天然突变形成的耐药基因还可以通过接合、转 导和转化等传播方式，使得耐药微生物种类越来 越多，耐药的速度越来越快，耐药程度越来越重 ，甚至出现多重耐药现象。
细菌耐药性已成为感染性疾病治疗的严重问 题，是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的 后果。
全球性抗微生物药物的大量应用和滥用（包 括农牧、养殖业等非医疗方面的广泛使用），也 对微生物形成了极大的“抗菌压力”，促使耐药菌 株不断地增加和耐药基因蔓延速度的加快。
细菌耐药和抗菌药物的合理应用
产AmpC酶耐药菌引起旳临床后果更严重
产AmpC酶细菌感染旳患者死亡率高
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者旳2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
合理用药基本原则
及早确立致病原 熟悉药物特征(抗菌特征、药动学特征、不
良反应等) 病员情况(生理特点、肝肾功能、免疫情况) 防止滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、
联合用药) 正确旳给药方案
基本思绪
菌
药
中、重度细菌感染竭力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出旳药理特点
•高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
•碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组
-内酰胺酶)
病死率
0.4 0.2
0 非ESBL
ESBL
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
• 由质粒介导旳2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能
水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 • 被-内酰胺酶克制剂如克拉维酸(CA)所克制 • 产ESBLs细菌是院内感染旳主要致病菌之一
嗜麦芽窄食假单孢菌
磺胺 +
头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、
替卡西林/克拉维酸、
耐药革兰阳性菌感染旳 特点及其治疗
耐药菌百分比
革兰氏阳性菌耐药趋势
美国（1980－1998）
细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用ppt课件
耐药菌株感染治疗挑战及应对策略
01
耐药菌株感染的危害与治疗挑战
耐药菌株感染导致治疗失败、病情加重甚至死亡的风险增加，给临床治
疗带来巨大挑战。
02
耐药菌株感染的应对策略
加强细菌耐药监测，及时发现和报告耐药菌株；建立多学科协作机制，
制定个性化治疗方案；加强医院感染控制，减少耐药菌株的传播。
03
解决方案
解决方案
推动医院内部多学科协作机制的建立和完善，加强相关学科之间的沟通和合作；鼓励开展抗菌药物合理 使用的培训和宣传活动，提高医务人员的认知水平和责任意识。
06
总结与展望
回顾本次课程重点内容
细菌耐药性的概念、 机制和影响因素
详细解释了细菌耐药性是如何产 生的，包括基因突变、基因水平 转移、抗菌药物的选择压力等机 制，以及影响细菌耐药性的各种 因素，如抗菌药物的不合理使用、 感染控制不当等。
完善数据上报和审核机制
建立严格的数据上报和审核制度，确保数据的及 时性和准确性。
推广国际通用标准
积极推广CLSI、EUCAST等国际通用标准，提高 我国细菌耐药监测结果的可比性和国际认可度。
加强多学科合作
加强临床医学、微生物学、药学等多学科的合作 ，共同应对细菌耐药的挑战。
03
抗菌药物种类及作用机制
新型耐药菌出现
不断有新型耐药菌出现，对临床抗感染治疗构成严 重威胁。
国际社会高度关注
细菌耐药已成为全球公共卫生问题，国际社会高度 关注，并采取一系列措施应对。
我国细菌耐药现状
80%
细菌耐药形势严峻
我国细菌耐药形势同样严峻，多 种病原菌对常用抗菌药物耐药性 呈上升趋势。
100%
地区差异明显
抗菌药物使用的合理性如何解读临床微生物药敏结果以及常见的耐药机制
抗菌药物使用的合理性如何解读临床微生物药敏结果以及常见的耐药机制抗菌药物是指对抗细菌感染起治疗作用的药物。
由于细菌的进化能力，耐药性的出现是不可避免的。
因此，为了确保抗菌药物的合理使用，防止细菌产生耐药性，减少抗菌药物对人类的不良影响，我们应该根据临床情况进行合理使用。
1.根据药物敏感性测试结果选择抗菌药物：在患者感染部位的标本中分离到细菌后，应进行药物敏感性测试。
该测试可以提供针对不同菌株的有效抗菌药物信息。
根据测试结果，医生可以选择对细菌敏感的药物进行治疗。
2.合理选择抗菌药物的种类和剂量：医生应根据患者的具体情况，包括感染的类型、部位、细菌感染的严重程度和患者的免疫状态等因素，选择适当的抗菌药物种类和剂量。
医生还应考虑患者的年龄、肝肾功能等因素来确定合理的剂量。
3.按照疗程使用抗菌药物：抗菌药物在治疗期间应按时、按疗程使用，一旦开始使用，患者应严格按照医生的指示服用抗菌药物。
术后感染患者治疗时间通常为7-14天，其他类型的感染可能需要更长的时间，具体根据感染的类型、细菌的敏感性和治疗效果来确定。
4.避免滥用抗菌药物：滥用抗菌药物是导致耐药性发展的主要原因之一、患者在没有细菌感染的情况下使用抗菌药物，或者在没有明确的细菌致病菌的情况下使用广谱抗菌药物，都属于滥用。
为了避免滥用，医生和患者应了解抗菌药物的适应症和禁忌症，并在使用抗菌药物之前进行细菌培养和药敏试验。
如何解读临床微生物药敏结果临床微生物的药敏试验是通过将细菌培养在含有不同抗菌药物的培养基中，观察并比较细菌对不同药物的敏感性来进行的。
解读微生物药敏结果的目的是确定哪种抗菌药物对感染的细菌具有杀菌或抑菌作用，并制定相应的治疗方案。
1.抗菌药物敏感度等级：常见的抗菌药物敏感度等级分为敏感（S）、中间（I）和耐药（R）三类。
敏感表示该抗菌药物对细菌的杀菌或抑菌作用好，中间表示存在药物浓度较高时对细菌的作用，但剂量可能不足或细菌可能产生耐药性，耐药表示该抗菌药物对细菌的作用有限。
防耐药突变浓度名词解释
防耐药突变浓度名词解释
防耐药突变浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）是一种用于评估抗菌药物对细菌耐药性的指标。
MIC定义为在体外条件下，抗菌药物能够抑制细菌生长的最低浓度。
当细菌与抗菌药物接触时，如果细菌能够继续生长并繁殖，说明该药物对细菌的抑制作用较弱，需要更高的药物浓度才能起到有效的抗菌作用。
而当药物浓度达到抑制细菌生长的最低浓度时，细菌的生长将受到抑制，这就是MIC。
了解细菌的MIC值对于选择合适的抗菌药物和制定有效的治疗方案非常重要。
通常，MIC值越高，说明细菌对该抗菌药物越耐药，治疗会更具挑战性。
相反，MIC 值越低，说明细菌对该抗菌药物的敏感性较高，治疗成功的机会也就更大。
除了MIC值，还有一种相关的概念是最低细菌杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration, MBC）。
MBC是指在细菌培养基上观察到的能够杀死至少99.9%的细菌的最低药物浓度。
与MIC相比，MBC更直接地反映了药物的细菌杀菌能力。
在临床应用中，根据细菌的MIC和MBC值，可以确定抗菌药物的使用剂量和疗程，以达到最佳的治疗效果。
此外，对于耐药细菌的监测和控制，了解MIC值也有助于评估细菌对抗菌药物的敏感性变化，及时调整治疗方案，预防耐药性的发展和传播。
抗菌药物防突变浓度及其临床意义
国 外 医 学 呼 吸 系 分 册 "1""% 年 " 第 1% 卷 " 第 0 期
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%!"%&!同 时 超 过 !"!"*JB 在 操 作 起 来 具 有 一 定 困 难!因此规定 :+* 测 定 时 使 用 数 量 为 !"!"*JB 的 细菌 " )1* 其具体测定方法为)0!2*(将细菌接种于系列
抗菌药物临床合理应用专家共识(最新)
药代动 力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发 挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79） 中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52） 低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32） 高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物 清除也会增加。
抗菌药物PK/PD理论 临床应用专家共识
2018.7.31
2018
前
言
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的 PK/PD用药。 目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。 中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
正确使用抗菌药物
耐万古霉素葡萄球菌（VRSA） 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1） 多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA） 泛耐药不动杆菌（PDR-AB）
治疗用药：
替加环素
多粘菌素
多重耐药结核杆菌（XTB） ………
碳青霉烯治疗失败后的经验性转换
加强考虑非发酵菌 的可能性
真菌 碳青霉烯 感染控制不佳
CRPA、CRAB、 CRE、SM CRAB （耐碳青霉烯鲍 曼不动杆菌） 含舒巴坦制剂、 联合治疗
MRSA
（耐甲氧西林金葡菌）、 VRE（耐万古霉素肠球菌）
CRPA （耐碳青霉烯铜绿） 酶抑制剂合剂、 抗假单胞菌头孢菌素、 联合治疗
SM （嗜麦芽）
CRE （耐碳青霉烯肠 杆菌科细菌） 根据药敏 联合治疗
两种：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS) 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS） MRCNS对左氧氟沙星、美罗培南、克林霉素、阿奇霉素耐药率 都超过了70%。对青霉素、苯唑西林、头孢唑林、头孢呋辛、头 孢哌酮/舒巴坦的耐药率都是100%。 万古霉素是首选药物，利福平、复方新诺明有一定的敏感性。
大环内酯类 （不包括阿奇 霉素） 阿奇霉素、四 环素类及糖肽 类 氨基苷类 氟喹诺酮类
怎样恰当的使用抗菌药物？
有效覆盖：选择敏感的药物品种 及时给药：第一时间给予恰当治疗 优化治疗：选择合适剂量、途径、间隔 降阶梯： 根据细菌学结果调整抗生素 正确的疗程：避免过长时间使用药物
（一）、严格控制围手术期抗菌药物预防应用的管理， 特别是重点加强Ⅰ类切口手术预防用药的管理。
（3） 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）
不仅对β－内酰胺类抗生素耐药，也对红霉素、复方新诺
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中国医学论坛报/2007年/6月/28日/第B20版
感染
细菌耐药防突变浓度与抗菌药的合理应用
北京大学临床药理研究所肖永红
由于大量应用抗菌药物,特别是毫无节制的不合理应用所致的细菌耐药,使寻找并克服细菌耐药方法成为刻不容缓的艰巨任务。
美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论,为优化抗菌药物治疗方案和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路,也为新药开发提出了新要求。
一、细菌耐药MPC和MSW
1. 概念
MPC是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。
在此浓度下,病原菌必须同时发生两步以上的突变才能生长;或是在一个菌群中,对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度(MIC)。
MSW指MIC与MPC之间的浓度范围,在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集(图1)。
MSW越宽,越容易出现耐药菌株;反之,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。
2. 理论依据
1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。
1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。
该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。
MIC99时,由于抗菌药抑制或杀灭了大量野生型敏感性细菌的生长,菌落数出现第一次下降;之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期,DNA核酸序列分析发现,平台期生长的是耐药选择突变菌株(第一步突变菌),随着药物浓度进一步增加,菌落数出现第二次明显下降,直到浓度增高至某一限度时,琼脂中再无菌落生长,提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长,该浓度即为MPC。
显然,当药物浓度在MIC和MPC之间时,耐药突变菌株才被选择性富集扩增。
MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。
细菌发生耐药突变并在菌群中获得选择性优势生长,是细菌产生耐药的必需条件。
细菌自发突变频率很低,仅为10-7(10-8～10-6),细菌数量达到1014时,才可能出现同时发生两次耐药突变的菌株。
由此推断,当感染部位的菌群数量低于两次突变所需要的细菌数量时,耐药突变菌株发生第二次突变的可能性极小。
由于临床实际中,人体感染部位细菌数量可达到1010CFU,但不可能达到1014CFU,因此不会出现二次突变菌株。
MPC、MSW理论就是通过抑制最不敏感、发生一次耐药突变菌株的选择性富集扩增,限制细菌耐药的进一步发展。
二、MPC、MSW与PK/PD的比较
药代动力学(PK)研究的是体内药物浓度的持续时间,药效学(PD)研究的是药物浓度与抗菌效
应的关系。
既往仅根据PK参数决定抗菌药的给药方案,但随着耐药现象越来越严重,PD参数也就显得尤为重要。
PD参数用以决定防止耐药的给药方案。
PK参数可将抗菌药血药浓度持续的时间量化,其中较重要的参数是曲线下面积(AUC)。
AUC与MIC结合就有了量化的抗菌药抗菌活性PK/PD参数——AUC24/MIC,它可用来评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力。
但PK/PD参数仅从浓度上反映抗菌活性,没有包括时间因素,即未对浓度在MSW内的时间加以限定。
因此传统的PK/PD治疗策略以治愈疾病而非阻止耐药为目标,以体外测定抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标,认为在抗菌药物浓度低于MIC时易诱导产生耐药突变菌株,从而导致细菌耐药发生。
而MSW是一种新PK/PD模式,将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合起来,直接预测抗菌药引起细菌耐药突变菌株选择的发生,以指导制定最佳给药方案。
可见,传统PK/PD模式与MSW 理论存在本质上的差异。
随着MPC研究的不断深人,MSW理论日益受到临床重视,许多研究者试图建立PK/PD参数与耐药的关系,以期指导治疗。
Campion等利用体外PK/PD模拟环丙沙星在不同浓度下对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的杀菌与耐药选择作用。
结果发现,当药物浓度始终处于MSW,而AUC/MIC值偏低时,细菌出现低水平耐药菌;但当AUC/MIC>100,而MSW>60%时,细菌变异出现该水平耐药菌株;只有当药物浓度始终高于MPC时才未发现耐药细菌。
该结果表明,要避免用药过程中出现细菌耐药,除须满足获得治疗效果的AUC/MIC外,还要尽可能保持药物浓度在MPC以上。
三、MPC、MSW的临床应用
细菌之所以出现耐药,是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW,如果要避免细菌耐药,就必须关闭MSW。
MSW越小,抗菌药物处在该窗口的时间越短,细菌耐药可能性越小。
关闭MSW 可以通过以下方式获得:
1. 提高给药剂量始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细菌,又能克服耐药菌的出现。
但由于药物安全性问题,临床用药无法保证无限提高用药剂量,因此该法难以在临床上推广。
2. 临床尽量选用MSW窄的抗菌药氟喹诺酮类药物由于其结构差异,不同药物MPC和MSW 具有显著差别(表1)。
结合现有推荐剂量与PK特征,左氧氟沙星(500 mg,qd)、加替沙星(400 mg,qd)、吉米沙星(320 mg,qd)、莫西沙星(400 mg,qd)C max分别为5.7、4.2、1.5、4.5 mg/L,对肺炎链球菌的MPC分别为4、2、0.5、1 mg/L。
由此推测,用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星。
莫西沙星、加替沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星,因此应优先选择这些药物治疗呼吸道感染。
近20年,加拿大研究者对肺炎链球菌耐喹诺酮类的监测证明,长期应用左氧氟沙星,是细菌产生耐药的主要原因,而随着新喹诺酮类尤其是莫西沙星的上市,近年肺炎链球菌对氟喹诺酮类的耐药率显著下降。
加拿大自1986年开始用环丙沙星,1998年开始用左氧氟沙星,肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升,到2002年达最高峰,约为5%(图2);2001年加替沙星、莫西沙星开始用于临床,至2003年已超过左氧氟沙星的用量,而细菌耐药从2003年开始下降,至2004年降到
1%(图3)。
3. 通过联合用药关闭MSW 细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7～10-9,如果联合用药,细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药,理论上其发生率应为10-14～10-18,而细菌量却远低于1014～1018,因此很难发生自发耐药变异。
Firsov等研究发现,莫西沙星+多西环素在防止金黄色葡萄球菌耐药方面具有协同作用。
以AUC24/MIC为200～240小时可限制金黄色葡萄球菌对喹喏酮类发生耐药突变富集为标准,莫西沙星、多西环素先单独、再联合作用于金黄色葡萄球菌。
结果显示,在莫西沙星(AUC24/MIC 60小时)、多西环素(AUC24/MIC 60小时)作为单药治疗时,各自药物浓度在MSW内超过80%给药间隔时间,MIC显著增加;在莫西沙星(AUC24/MIC 30、60小时)、多西环素(AUC24/MIC 60、30小时)两药联合(AUC24/MIC 90、120小时)治疗时,药物浓度之和在MSW内超过30%～50%给药间隔时间,MIC增加不明显;在莫西沙星(AUC24/MIC 60、170小时)、多西环素(AUC24/MIC 170、60小时)两药联合(AUC24/MIC 230小时)治疗时,药物浓度之和超过MSW上限,MIC没有变化。
由于230小时接近于莫西沙星单药治疗时抑制金黄色葡萄球菌发生耐药的220小时,因此莫西沙星+多西环素在防止耐药方面具有协同作用,也证实了通过联合用药可以关闭MSW。
但联合用药须注意以下几点,以免不合理用药反而导致细菌耐药,如联用药物在人体内的PK过程应有同步性,药物浓度应超过对细菌的MIC值,疗程长者应尽早联合,避免先单独用药一段时间后再联合用药等。
四、总结
抗菌药物的耐药问题是全球性问题。
临床医生不仅要控制感染,还有责任防止耐药菌的产生。
制定抗菌药物选择及用药方案,除了根据药物的PK/PD参数外,还应综合考虑细菌发生耐药突变的机制、MPC和MSW,具有不同PK、PD特点的抗菌药必须执行不同的给药方案,以缩短体内药物浓度落在MSW内。