天然产物化学的全合成

R. B. Woodward的贡献 的贡献: 的贡献 (1) 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray 将物理方法用到有机化学： ， ， (2) 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3) 全合成工作： 全合成工作： (A) 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。
在上述合成路线中， 、 、 环的形成都很简洁 环的形成都很简洁， 在上述合成路线中，B、C、D环的形成都很简洁，合成 的中心工作是围绕E环而展开的 其中形成化合物I是该路 环而展开的， 的中心工作是围绕 环而展开的，其中形成化合物 是该路 线的关键所在，这一步使得20-位碳原子活化 位碳原子活化， 线的关键所在，这一步使得 位碳原子活化，使后面的反 应能顺利地进行，从而形成20-位的季碳 位的季碳。 应能顺利地进行，从而形成 位的季碳。这条路线的另一 个特点是所用的试剂都很简单， 个特点是所用的试剂都很简单，合成中的分离方法主要是 重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达18%。 重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达 。 对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义， 对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目 前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（ ），已 前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（topotecan），已 ）， 被美国FDA于1996年批准上市，由Smithk-line-Beecham 年批准上市， 被美国 于 年批准上市 现为GSK）公司生产。 Topotecan已被广泛用于治疗卵巢 （现为 ）公司生产。 已被广泛用于治疗卵巢 癌与小细胞肺癌。 癌与小细胞肺癌。
期待发现新反应，新理论。 (4) 期待发现新反应，新理论。
Woodward在维生素B 的人工合成过程中， Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了 在维生素 协同反应过程中的轨道对称守恒原则， 协同反应过程中的轨道对称守恒原则，这一规律的揭示对有 机化学理论的发展起了推动作用， 机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和 方法具有深远的指导意义。 方法具有深远的指导意义。
j. ①POCl3; ②NaBH4.
k. ①KOH/MeOH; ②HCl; ③DCC/Py. l. t-BuCO2H, 二甲苯 二甲苯. m. ①NaOMe, MeOH, 回流; ②3,4,5回流 (MeO)3C6H2COCl, 吡啶 吡啶. 共十三步
2.喜树碱（Camptothecin） 2.喜树碱（Camptothecin）的合成 喜树碱
1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下： 年 我国学者蔡俊超等的合成路线如下：
a. K2CO3, DMF, 丙烯酸甲酯; b. HCl, HAc; c. (CH2OH)2; d. (EtO)2CO, 丙烯酸甲酯 NaH, PhCH3; e. C2H5I, NaH, DMF; f. HCl-HAc; g. Ac2O-HAc, [H]; h. NaNO2; i. CuCl2, DMF, [O].
解决自然界没有的衍生物； (3) 解决自然界没有的衍生物；
天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 毒性更低、理化性质更优越、 毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生 物或合成代用品。红霉素→罗红霉素 阿奇霉素、 罗红霉素、 物或合成代用品。红霉素 罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉 可的松→醋酸氢化可的松 地塞米松、倍他米松、 醋酸氢化可的松、 素，可的松 醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻 松等。
喜树碱（Camptothecin，CPT） 喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有栱桐科 植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物 植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物 由于具有独特的作用机制已经成为近20 20年来抗肿瘤药物研 由于具有独特的作用机制已经成为近20年来抗肿瘤药物研 究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床， 究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床， 并有多个衍生物处于临床研究阶段。 并有多个衍生物处于临床研究阶段。 1975年 E.J.等人首次以3,4等人首次以3,4 1975年，Corey E.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸为起 始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。 始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我 国特有植物喜树中发现的具有抗癌活性的成分。1966年 国特有植物喜树中发现的具有抗癌活性的成分。1966年 Wall首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱，继Corey E. J. Wall首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱， 首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱 等人之后，1978年我国科学家合成了消旋的喜树碱 年我国科学家合成了消旋的喜树碱。 等人之后，1978年我国科学家合成了消旋的喜树碱。
N H H H O H H
N
马钱子碱： 马钱子碱：
O
1954年，28步，总产率 年 步 总产率0.00006% (Woodward)； 1994 ； 年，15步，总产率 步 总产率10%(Rawal)。 。 天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂， 天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂，其 合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作， 合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。
H HOOC H OMe
OCOMe
H MeOOC H OCOMe OMe
CHO NH2 MeO N H N
h
MeO
N H MeOOC
H H OCOMe OMe
MeOOC
MeO MeO N H O
i
N H H
N H
j
N H H
3
H
k
MeO2C OMe
OAc
MeOOC MeO
OCOMe
MeO
N H H H
四位化学家） 二、全合成发展过程（四位化学家）： Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 ： 年尿素的人工合成。 年尿素的人工合成 合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖 ：有机结构电子理论的 年诺贝尔化学奖)： 年诺贝尔化学奖 发展和逐步完善。 年脱品酮(tropanone)全合成。 全合 全合成。 发展和逐步完善 。1917年脱品酮 年脱品酮 全合成 成的开始。 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖 ：1944年合成了奎宁 年诺贝尔化学奖)： 年合成了奎宁 年诺贝尔化学奖 年合成了 (quinine)，1954年全合成马钱子碱 年全合成马钱子碱 ， 年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 ， 是重要里程碑， 年又与Eschenmoser合作实现了维生 合作实现了维生 是重要里程碑，1973年又与 年又与 合作实现了 的人工合成。 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 ： 逆合成分析法和合成子 年诺贝尔化学奖)： 年诺贝尔化学奖 概念， 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
N H
l
MeO
N H H H
N H
O
O OMe
O
O OMe
MeO
N H H H
N H O O OMe MeO OMe OMe
m
MeO2C
a.PhH, 回流 回流. a.
b. Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.
c. ①Br2; ②NaOH, MeOH. d. NBS(aq)·H2SO4, 30℃. ℃ e. ①CrO3/HOAc; ② Zn/HOAc。 。 f.①CH2N2; ②Ac2O; ③OsO4, NaClO3, H2O. ① g. ①HIO4; ②CH2N2. i. NaBH4/MeOH. h. PhH.
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(B) 将合成目的放在研究新反应之前。 将合成目的放在研究新反应之前。 (C) 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立体 先形成一个环状体系， 化学。 化学。 (D) 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。 合成路线的中间体。
半个世纪以来， 半个世纪以来，有机合 成在路线设计、 成在路线设计、方法和试 剂等各方面都取得了巨大 的进展。 的进展。
第3章
天然产物的全合成
一、天然产物全合成的意义 天然产物全合成的意义 二、天然产物全合成发展过程 三、天然产物全合成实例
一、天然产物全合成的意义 天然产物全合成的意义
全合成是确定复杂天然产物精确化学结构的直接和有力 的方法。全合成的意义： 的方法。全合成的意义： (1) 由合成决定结构； 由合成决定结构； 早期研究工作所需，对所推测结构验证。 早期研究工作所需，对所推测结构验证。 (2) 突破天然材料的限制； 突破天然材料的限制； 例如：可的松，需用2 例如：可的松，需用2万只牛的肾上腺作原料才可分 离出200mg 200mg； 离出200mg； 抗癌药紫杉醇， 11吨红豆杉树木 吨红豆杉树木( 4800棵树 棵树) 抗癌药紫杉醇，需11吨红豆杉树木(约4800棵树)才可 得紫杉醇1kg 1kg。 得紫杉醇1kg。
三、合成实例 1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线： 的利血平（ 的利血平 ）合成路线：
O O + O MeOOC
a
OH
b
H O H H OH O OH H
e
H H
H
c
O
H H
OH O H MeO
MeOOC
Br HO
d
6 8 5
O H H
f
O
OH H
g
H
O
OH O MeOOC H MeOOC OMe H OMe H + OCOMe