常用的外用皮质类固醇药物效价检测方法回顾
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参考文献
漫反射分光光谱分析法[ 9 ] 通过应用 HP8452A 分光 光度计来实行， HP8452A 分光光度计有一个二极管排 列的探测器 ，在 400nm- 820nm 波长范围内具有 2nm 光谱的分辨率， 光照皮肤的漫反射通过一个玻璃纤维 获取并传递给分光计。 具体方法 :选择 17 名志愿者， 在 左前臂屈侧取 8 个直径为 18mm 的位点， 共 2 排， 每排
ຫໍສະໝຸດ Baiduf作者简介」 吕 心可， 女， 硕士研究生， 主要从事外用皮质类固醇药物的研究
Tel : ( 010 ) 66939314
通讯 作者:李恒 进， 男， 教授， E- m ail;Lhengjin@ yahoo.com
40
中国药物应用与监测 2005 年第 5 期
皮肤科专题
童 黯 薰 黝翼 轰 狱 黯黔 熬 燃 臻巍 戴 蒸 熬薰黔熬藻麟黔熬翼蒸熬豁熬耀黝
1.2.4 漫反射 分 光 光 谱 分 析 法 ( Diffuse Ref l ectance
Spectroscopy )
差。若为平的表面， 则客观， 准确， 可重复性强， 但在人 皮肤表面上存在以下问题 : 探头作用于皮肤表面的压 力， 可改变皮肤颜色; 皮肤表面上的毛发、 胎迹、 色斑的 影响; 探头与皮肤表面的角度; 探头大， 试验区域小。 数 字成像分析法可排除皮肤原有颜色、 毛发等的干扰， 实验区域大小可固定为 0.5cmz， 能够客观量化测量结 果。激光多普勒灌注成像法易于掌握， 操作简单， 测量 时无需接触皮肤， 排除压力干扰， 客观、 准确。 目 前国际上多应用激光多普勒灌注成像法进行检 测， 但由于外用皮质类固醇制剂的作用强弱不仅与皮 质类固醇本身的分子结构有关， 而且与浓度、 剂型、 基 质、 经皮吸收促进剂、 给药方式及部位都有关系， 因此 检测结果仍具有一定局限性。
24 5 .
2 激光多普勒灌注成像法 ( Laser - Doppler Per fusion- Imaging ) 皮肤应用外用皮质类固醇药物后引起局部毛细
[6] Conner DP ， Zamani K ， Alminez RG ， et al .Use of ref l ectance spectrophotometr y in the human cor t icosteroid skin blanching assay[J].J Clin Pharmaco1, 1993 ,33( 8 ) ;707.
[10] A ndersen PH,B jerring P.Spectral ref l ectance of human skin in
vivo[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed, 1990,7 ( 1 ) ,5.
[川 A nja S ， Joep V.Evaluation of the vasocontrictive effects of
皮肤科专题
骤 戮 纂纂 鑫 蒸 曝 戮 襄 黔 熬分 1 黝戮 瓤瓣 臻襄 熟 麒鬓 黝翼 霎 蘸蒸黝 蒸 黔
常用的外用皮质类固醇药物效价检测方法回顾
吕 心可， 李恒进 (解 放 军 总 医 院 皮 肤 科 ， 北 京 ， 1 00853
摘要 目的: 回 顾外用皮质类固 醇药物效价检测方法， 确定一种科学可靠的方法应用于临床， 以 便更好的指导用药。方法: 查阅 了国内 外检测外用皮质类固醇药物方法的相关文献报道， 进行分析比较。结果 : 目 前， 国内外较多应用激光多普勒灌注成像法 进行检测， 此方法较为客观准确。结论 : 由于存在一些影响因 素， 结果仍具有局限性。
汇 4] M ckenzie AW, Stoughton RB.M ethod for comparing percutaneous absorption of steriods口 ].Arch Dermato1, 1962 , 86 ;608.
[5] Haigh JM,K aufer I.A ssessm ent of topical cor t icosteroid preparations;the human skin blanching a s say[J].Int J Pharm, 1984, 19;
化而分级。
反射分光光度计主要是通过白光照射被测部位 ， 在不同波长测量反射光的总量。有意义的数据是在
400nm-700nm 之间的 31 个波长测得的数据[ 1。 6 具体方 法[7 1为: 选择 17 位 20 岁一 40 岁之间的男性志愿者， 在 双侧前臂屈侧取面积为 2.8cm2 的区域 12 处 ， 用戴有 橡皮指套的指尖将药物均匀涂于受试部位。需要测量
3 小结
blanching response using the visual M ckenzie - Stoughton and colorimetric methods[J].Dr u g Info J , 1995,29,923.
[8] Sm ith EW,Haigh JM,Surher C.Q uantification of corticosteroidinduced skin vasoconstriction:visual ranking, Chromameter M easurement or Digital Imaging Analysi划.Dermato1,2002,205;3. [9] Sommer A ， Lucassen GW ， Houben AJ ， et al .Vasoconstrictive effect of topical applied cor t icosteroids measured by laser doppler imaging and ref l ectance spectroscopy[J].M icrovasc Res, 2003,65 ( 3 ) : 152
[3] Hollander JL,Stoner EK,Brow n EM,et al.The use of intraar t icular temperature measurement in the evaluation of anti 一
ar t hritic agents[j].J Clin Invest , 1950,29( 6 ) :822.
关键词 外用皮质类固醇药物; 效价;检测
中图分类号:R977.1
文献标识码:A
文章编号:1672- 8157 ( 2005 )05- 0040- 02
皮质类固醇是广泛应用于治疗人类疾病的药物 之一。 外用皮质类固醇药物 自出现起即被用于治疗皮 肤疾病， 其作用机理[l]主要有抗炎、 免疫抑制和抗增生
topical steroids by Laser - Doppler - Perfusion - Imaging [J].Acta
[7] Pershing LK.Assessment of topical corticosteroid- induced skin
血 管 收 缩， 使 皮 肤 发白 。 A nja som m er,Joep veraart 等 [1 1 ]
提出， 采用激光多普勒灌注成像仪测量皮肤毛细血管 血流， 客观判断血管收缩的变化， 从而评价外用皮质 类固醇药物的强弱。 具体方法为 : 选择 10 名志愿者， 平 均年龄 28 岁， 取右侧前臂屈侧 8 个直径 18mm 的区 域， 共 2 排， 每排 4 个位点， 将皮质类固醇药物 0.02mL 抽于塑料注射器中， 用钝玻璃棒均匀涂于受试区域， 1,2, 3h 后再分别重复给药 1 次，以促进经皮吸收， 最 后一次给药后 8,24,30,48,72h 分别用激光多普勒灌 注成像仪测量毛细血管血流量。
数 ;Ic,Is 分别为对照部位与激素用药部位皮肤的反应
指数。
1984 年， Haigh 和 Kaufer[sl通过双眼目 测用药后
局部皮肤颜色的变化程度来评估皮质类固醇的作用 强度。 具体方法 :选择 10 位一 15 位志愿者， 在双侧前臂
1.2.2 比色计测最法( Chromameter Measurement ) 由于依据视觉评估的方法具有很大的主观性，
屈侧各取 12 处 7x7mm 大小的区域， 每个区域用不同 钝玻璃棒涂匀药膏， 6h 后洗净药膏， 选 3 位观测者目
测 皮 肤 发白 程 度， 分 别 在 给 药 后 第7,8,9, 1 0,12,1 4,
16, 18,28 和 32h 观测结果， 取三者观测值的平均结果 为最终结果。 评分标准为:0 级为正常皮肤， 无发白; 1 级为边缘模糊， 轻度发白;2 级为更加发白; 3 级为用药 处边界清晰， 发白;4 级为非常白。 1.2 仪器测里法 1.2.1 反射分光光度测，法 ( Ref l ectance Spectrophotometry )
[I] 赵辨.ii 床 皮肤病学【 M ].南京:江苏科学技术出 版社， 2001;206
[2] Romon M Fusaro.Flexible classification for the clinical potency of topical cor t icosteroid proprietaries[J].Dr u g Intell Clin Pharm,
1998,22 ;412.
4 个， 将0.02mL 药物抽于注射器中， 用玻璃棒将药物
均匀涂于受试区域， 1,2, 3h 后再分别重复给药 1 次， 每个光谱的数据测量时间为 0.1 秒，以 99%反射为标 准， 每个受试点反复测量 5 次， 反射总量可以通过平 均反射值来反映。红斑指数 ( El ) 是 Andersen 和 B jerring["I确定的由反射光谱得出的另一个参数， 皮肤 越红， 红斑指数越高， 反之皮肤越白则红斑指数越低， 因此使用负的 El 值作为发白 指数 ( BI ) ,,
1995 年FD AI ']提出 此方 法， 具体为:X e 发出的 脉冲 光
遇到被测表面发出反射光， Chromameter 可以分析并 量化反射光， 依据 3 个参数 :a 级 ( 红一 绿 ) , b 级 ( 黄蓝 ) ,1级 ( 明一 暗 ) 。这三个数值在三维光谱中确定了 特定位点， 最终确定被测表面的颜色。 1.2.3 数字成像分析法m( Digital Imaging Analysis ) 分析软件系统可以自 动识别数字成像颜色区域 的边缘， 通过常规颜色描述符号 ( R- G- B,L- a- b 等 ) 量化此区域的颜色。
的指标为 :
1皮 肤发白 试验( Skin Blanching Assay )
皮肤发白首先作为一种外用皮质类固醇药物的 副作用被 Hollander 等[3 ]发现。直到 1962 年 M ckenzie
I=100[r+1.5 ( q+s ) - 2 ( p+t ) 〕
BI=I c/ Is
和 Stoughton[ 'l发现， 银屑病皮损外用皮质类固醇药物
后出现发白现象， 建议此种现象可以作为测量外用皮 质类固醇药物效价的方法。
1.1 目测法
其中， I 为反应指数 ( 与光谱曲线下面积相关， 与 发 白程 度 成 反 比 ) ;p,q,r,s ,t 是 分 别 在 510nm,
543nm,560nm,576nm,610nm 的 反射值;BI 为发白 指
作用。 通常把外用皮质类固醇激素药物由强到弱分为 七个等级[2 1 。临床上针对不同皮损部位、 不同年龄、 不 同疾病种类选择不同强度的外用皮质类固醇药物。目 前， 国内对于众多外用皮质类固醇制剂的作用强度并 没有一个明确的比较， 给临床应用带来了困惑。因此， 需要一种科学可靠的方法检测不同剂量、 不同成分的 外用皮质类固醇药物的效价。 目 前， 国内外用于外用皮质类固醇药物的分级方 法主要有两大类， 一是皮肤发白试验， 外用皮质类固 醇药物后可引起局部皮肤发白， 通过测量发白程度分 级 ; 另一类是外用皮质类固醇激素药物后， 局部毛细 血管收缩， 通过激光多普勒灌注成像法测量血流的变
漫反射分光光谱分析法[ 9 ] 通过应用 HP8452A 分光 光度计来实行， HP8452A 分光光度计有一个二极管排 列的探测器 ，在 400nm- 820nm 波长范围内具有 2nm 光谱的分辨率， 光照皮肤的漫反射通过一个玻璃纤维 获取并传递给分光计。 具体方法 :选择 17 名志愿者， 在 左前臂屈侧取 8 个直径为 18mm 的位点， 共 2 排， 每排
ຫໍສະໝຸດ Baiduf作者简介」 吕 心可， 女， 硕士研究生， 主要从事外用皮质类固醇药物的研究
Tel : ( 010 ) 66939314
通讯 作者:李恒 进， 男， 教授， E- m ail;Lhengjin@ yahoo.com
40
中国药物应用与监测 2005 年第 5 期
皮肤科专题
童 黯 薰 黝翼 轰 狱 黯黔 熬 燃 臻巍 戴 蒸 熬薰黔熬藻麟黔熬翼蒸熬豁熬耀黝
1.2.4 漫反射 分 光 光 谱 分 析 法 ( Diffuse Ref l ectance
Spectroscopy )
差。若为平的表面， 则客观， 准确， 可重复性强， 但在人 皮肤表面上存在以下问题 : 探头作用于皮肤表面的压 力， 可改变皮肤颜色; 皮肤表面上的毛发、 胎迹、 色斑的 影响; 探头与皮肤表面的角度; 探头大， 试验区域小。 数 字成像分析法可排除皮肤原有颜色、 毛发等的干扰， 实验区域大小可固定为 0.5cmz， 能够客观量化测量结 果。激光多普勒灌注成像法易于掌握， 操作简单， 测量 时无需接触皮肤， 排除压力干扰， 客观、 准确。 目 前国际上多应用激光多普勒灌注成像法进行检 测， 但由于外用皮质类固醇制剂的作用强弱不仅与皮 质类固醇本身的分子结构有关， 而且与浓度、 剂型、 基 质、 经皮吸收促进剂、 给药方式及部位都有关系， 因此 检测结果仍具有一定局限性。
24 5 .
2 激光多普勒灌注成像法 ( Laser - Doppler Per fusion- Imaging ) 皮肤应用外用皮质类固醇药物后引起局部毛细
[6] Conner DP ， Zamani K ， Alminez RG ， et al .Use of ref l ectance spectrophotometr y in the human cor t icosteroid skin blanching assay[J].J Clin Pharmaco1, 1993 ,33( 8 ) ;707.
[10] A ndersen PH,B jerring P.Spectral ref l ectance of human skin in
vivo[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed, 1990,7 ( 1 ) ,5.
[川 A nja S ， Joep V.Evaluation of the vasocontrictive effects of
皮肤科专题
骤 戮 纂纂 鑫 蒸 曝 戮 襄 黔 熬分 1 黝戮 瓤瓣 臻襄 熟 麒鬓 黝翼 霎 蘸蒸黝 蒸 黔
常用的外用皮质类固醇药物效价检测方法回顾
吕 心可， 李恒进 (解 放 军 总 医 院 皮 肤 科 ， 北 京 ， 1 00853
摘要 目的: 回 顾外用皮质类固 醇药物效价检测方法， 确定一种科学可靠的方法应用于临床， 以 便更好的指导用药。方法: 查阅 了国内 外检测外用皮质类固醇药物方法的相关文献报道， 进行分析比较。结果 : 目 前， 国内外较多应用激光多普勒灌注成像法 进行检测， 此方法较为客观准确。结论 : 由于存在一些影响因 素， 结果仍具有局限性。
汇 4] M ckenzie AW, Stoughton RB.M ethod for comparing percutaneous absorption of steriods口 ].Arch Dermato1, 1962 , 86 ;608.
[5] Haigh JM,K aufer I.A ssessm ent of topical cor t icosteroid preparations;the human skin blanching a s say[J].Int J Pharm, 1984, 19;
化而分级。
反射分光光度计主要是通过白光照射被测部位 ， 在不同波长测量反射光的总量。有意义的数据是在
400nm-700nm 之间的 31 个波长测得的数据[ 1。 6 具体方 法[7 1为: 选择 17 位 20 岁一 40 岁之间的男性志愿者， 在 双侧前臂屈侧取面积为 2.8cm2 的区域 12 处 ， 用戴有 橡皮指套的指尖将药物均匀涂于受试部位。需要测量
3 小结
blanching response using the visual M ckenzie - Stoughton and colorimetric methods[J].Dr u g Info J , 1995,29,923.
[8] Sm ith EW,Haigh JM,Surher C.Q uantification of corticosteroidinduced skin vasoconstriction:visual ranking, Chromameter M easurement or Digital Imaging Analysi划.Dermato1,2002,205;3. [9] Sommer A ， Lucassen GW ， Houben AJ ， et al .Vasoconstrictive effect of topical applied cor t icosteroids measured by laser doppler imaging and ref l ectance spectroscopy[J].M icrovasc Res, 2003,65 ( 3 ) : 152
[3] Hollander JL,Stoner EK,Brow n EM,et al.The use of intraar t icular temperature measurement in the evaluation of anti 一
ar t hritic agents[j].J Clin Invest , 1950,29( 6 ) :822.
关键词 外用皮质类固醇药物; 效价;检测
中图分类号:R977.1
文献标识码:A
文章编号:1672- 8157 ( 2005 )05- 0040- 02
皮质类固醇是广泛应用于治疗人类疾病的药物 之一。 外用皮质类固醇药物 自出现起即被用于治疗皮 肤疾病， 其作用机理[l]主要有抗炎、 免疫抑制和抗增生
topical steroids by Laser - Doppler - Perfusion - Imaging [J].Acta
[7] Pershing LK.Assessment of topical corticosteroid- induced skin
血 管 收 缩， 使 皮 肤 发白 。 A nja som m er,Joep veraart 等 [1 1 ]
提出， 采用激光多普勒灌注成像仪测量皮肤毛细血管 血流， 客观判断血管收缩的变化， 从而评价外用皮质 类固醇药物的强弱。 具体方法为 : 选择 10 名志愿者， 平 均年龄 28 岁， 取右侧前臂屈侧 8 个直径 18mm 的区 域， 共 2 排， 每排 4 个位点， 将皮质类固醇药物 0.02mL 抽于塑料注射器中， 用钝玻璃棒均匀涂于受试区域， 1,2, 3h 后再分别重复给药 1 次，以促进经皮吸收， 最 后一次给药后 8,24,30,48,72h 分别用激光多普勒灌 注成像仪测量毛细血管血流量。
数 ;Ic,Is 分别为对照部位与激素用药部位皮肤的反应
指数。
1984 年， Haigh 和 Kaufer[sl通过双眼目 测用药后
局部皮肤颜色的变化程度来评估皮质类固醇的作用 强度。 具体方法 :选择 10 位一 15 位志愿者， 在双侧前臂
1.2.2 比色计测最法( Chromameter Measurement ) 由于依据视觉评估的方法具有很大的主观性，
屈侧各取 12 处 7x7mm 大小的区域， 每个区域用不同 钝玻璃棒涂匀药膏， 6h 后洗净药膏， 选 3 位观测者目
测 皮 肤 发白 程 度， 分 别 在 给 药 后 第7,8,9, 1 0,12,1 4,
16, 18,28 和 32h 观测结果， 取三者观测值的平均结果 为最终结果。 评分标准为:0 级为正常皮肤， 无发白; 1 级为边缘模糊， 轻度发白;2 级为更加发白; 3 级为用药 处边界清晰， 发白;4 级为非常白。 1.2 仪器测里法 1.2.1 反射分光光度测，法 ( Ref l ectance Spectrophotometry )
[I] 赵辨.ii 床 皮肤病学【 M ].南京:江苏科学技术出 版社， 2001;206
[2] Romon M Fusaro.Flexible classification for the clinical potency of topical cor t icosteroid proprietaries[J].Dr u g Intell Clin Pharm,
1998,22 ;412.
4 个， 将0.02mL 药物抽于注射器中， 用玻璃棒将药物
均匀涂于受试区域， 1,2, 3h 后再分别重复给药 1 次， 每个光谱的数据测量时间为 0.1 秒，以 99%反射为标 准， 每个受试点反复测量 5 次， 反射总量可以通过平 均反射值来反映。红斑指数 ( El ) 是 Andersen 和 B jerring["I确定的由反射光谱得出的另一个参数， 皮肤 越红， 红斑指数越高， 反之皮肤越白则红斑指数越低， 因此使用负的 El 值作为发白 指数 ( BI ) ,,
1995 年FD AI ']提出 此方 法， 具体为:X e 发出的 脉冲 光
遇到被测表面发出反射光， Chromameter 可以分析并 量化反射光， 依据 3 个参数 :a 级 ( 红一 绿 ) , b 级 ( 黄蓝 ) ,1级 ( 明一 暗 ) 。这三个数值在三维光谱中确定了 特定位点， 最终确定被测表面的颜色。 1.2.3 数字成像分析法m( Digital Imaging Analysis ) 分析软件系统可以自 动识别数字成像颜色区域 的边缘， 通过常规颜色描述符号 ( R- G- B,L- a- b 等 ) 量化此区域的颜色。
的指标为 :
1皮 肤发白 试验( Skin Blanching Assay )
皮肤发白首先作为一种外用皮质类固醇药物的 副作用被 Hollander 等[3 ]发现。直到 1962 年 M ckenzie
I=100[r+1.5 ( q+s ) - 2 ( p+t ) 〕
BI=I c/ Is
和 Stoughton[ 'l发现， 银屑病皮损外用皮质类固醇药物
后出现发白现象， 建议此种现象可以作为测量外用皮 质类固醇药物效价的方法。
1.1 目测法
其中， I 为反应指数 ( 与光谱曲线下面积相关， 与 发 白程 度 成 反 比 ) ;p,q,r,s ,t 是 分 别 在 510nm,
543nm,560nm,576nm,610nm 的 反射值;BI 为发白 指
作用。 通常把外用皮质类固醇激素药物由强到弱分为 七个等级[2 1 。临床上针对不同皮损部位、 不同年龄、 不 同疾病种类选择不同强度的外用皮质类固醇药物。目 前， 国内对于众多外用皮质类固醇制剂的作用强度并 没有一个明确的比较， 给临床应用带来了困惑。因此， 需要一种科学可靠的方法检测不同剂量、 不同成分的 外用皮质类固醇药物的效价。 目 前， 国内外用于外用皮质类固醇药物的分级方 法主要有两大类， 一是皮肤发白试验， 外用皮质类固 醇药物后可引起局部皮肤发白， 通过测量发白程度分 级 ; 另一类是外用皮质类固醇激素药物后， 局部毛细 血管收缩， 通过激光多普勒灌注成像法测量血流的变