卡泊芬净血液科经验性抗真菌治疗药物

干细胞移植后GVHD免疫抑制治疗 或急性白血病/骨髓增生异常综合症诱导 化疗
泊沙康唑200mg口服 tid
IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见 —疑似念珠菌病
侵袭性 念珠菌 病 治疗 首选 备选 备注
疑似念珠菌病(经验性抗真菌治疗)
氟康唑首日负荷剂量 800mg/日(12mg/kg)， 两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日； 继而400mg/日 或两性霉素B 0.5-1mg/kg/日 (6mg/kg)；或棘白菌 素
• 3月12日双肺CT示：较前片，肺内病灶与 前大致相仿。1.双肺感染，病灶与前大致相 仿。2.双肺增殖灶。3.支气管炎。4.双侧胸 腔积液伴右侧胸膜轻度增厚。 • 于3.13-3.26 卡泊芬净 首剂70mg qd，随后 50mg qd。 • 口服伊曲康唑维持
3月30日双肺CT示：病灶明显吸收
• 3月5日双肺CT示：较前片，双肺感染病灶 明显吸收。1.双肺感染，吸收好转。2.双肺 增殖灶。3.支气管炎。4.右侧胸膜轻度增厚。 • 3.5-3.12 斯皮仁诺 0.2 q12h 2天，随后0.2 qd；3.6-3.15 头孢吡肟 0.2 q12h；3.9-3.12 去甲万古霉素 0.4 q12h；
• 治疗：分别阿奇霉素0.5/日、美洛培南 0.5q8h、万古霉素0.5q12h、氟康唑 0.2q12h • 12.14卡泊芬净 • 12.15体温正常
小结
• 卡泊芬净具有中性粒细胞减少伴发热患者 经验性治疗适应症 • 针对足量足疗程抗感染仍发热，或退热后 再次发热患者，有较快的退热效用 • 副作用少，适于老幼及器官功能受损患者 • 价格、医保限制了卡泊芬净用于经验性治 疗
• 3.9体温下降。白细胞: 0.26x10^9/L 血红蛋 白: 68g/L 血小板: 14x10^9/L • 胸部CT示：1.考虑双肺感染并双侧胸腔积 液，双下肺膨胀不全。2.肝囊肿。 • 血培养示无细菌生长。痰霉菌（-）。痰抗 酸杆菌（-）
3.9
3.14
3.22
• 3.14白细胞: 5.13x10^9/L 血红蛋白: 68g/L 血小板: 94x10^9/L 中性粒细胞计数: 2.02x10^9/L。 • 复查胸腔B超示：右侧胸腔大量积液 （已定 点）。左侧胸腔中-大量积液 （已定点） • CT：双侧胸腔积液有所增多 • 3.15卡泊芬净 • 3.22较2012.3.12日片，双肺感染略有吸收， 双侧胸腔积液稍增多
移植类型 用药方案
氟康唑 400 mg iv/po qd 伊曲康唑200mg iv qd+200mg po混悬液 bid，需监 测伊曲康唑血药浓度 氟康唑 50～400 mg iv/po qd 伊曲康唑 po混悬液2.5mg/kg bid 两性霉素B脂质体 低剂量两性霉素B
异体造血干细胞移植
自体造血干细胞移植或 急性白血病
真菌活性。对顶孢霉属、拟青霉属等的作用优于两性霉素B。对组织胞
浆菌和卡氏肺孢菌也有一定作用。
陈轶坚,等.中国抗感染化疗杂志. 2004;4(5):313-16.
病例1
• 患者，男，61岁于今年1月29日无明显诱因出现 牙龈出血，伴有牙龈肿痛，伴有头昏、乏力，活 动后气促、呼吸困难，伴有间断咳嗽、咳痰，无 畏寒、发热，无鼻衄、皮肤青紫，无黑便、血尿， 无骨痛、肌肉痛等，于2月6日到中山大学附属第 五医院门诊查血常规提示三系减少，白细胞 1.03×10^9/L，血红蛋白 84 g/L，血小板 11×10^9/L，后住院治疗，行骨髓细胞学示：早 幼粒细胞占90%，考虑急性早幼粒细胞白血病。 给予维A酸诱导分化治疗
• 急性白血病/MDS亚型
–急性髓性白血病(复发) –高危ALL
• 造血干细胞移植(HSCT)
–清髓和非清髓(包括低强度预处理)
• 慢性白血病
–CML急变期 –晚期CLL(单克隆抗体治疗)
• 淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发 • 重型再生障碍性贫血
深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题
确诊时间延迟 药物剂量 诊断手段： 特异性/敏感性
卡泊芬净 血液科经验性抗真菌治疗药物
三峡大学第一临床医学院
宜昌市中心医院血液科
血液科真菌感染特点
• • • • • • • 骨髓抑制重，粒细胞极度缺乏； 免疫功能极度低下； 感染率高、死亡率高； 临床诊断率低、实验室诊断率低； 易合并多重感染； 病情恶化快； 严重的贫血、血小板低下加速病情进 展
血液病患者发生侵袭性真菌感染的 (高)危险人群
• 免疫球蛋白G(IgG): 7.43g/L 免疫球蛋白A(IgA): 10.46g/L 补体C4(C4): 0.44g/L 免疫球蛋白 M(IgM): 0.43g/L • 尿酸(UA): 529.3umol/L尿素氮(BUN): 16.58mmol/L 肌酐(CREA): 385.7umol/L 球蛋白 (GLO): 41.02g/L； 凝血功能示：凝血酶时间: 22.9秒； 血β2微球蛋白: 10ug/mL；尿β2微球蛋 白: 10ug/mL • 血常规示：白细胞: 6.35x10^9/L 血红蛋白: 110g/L 血小板: 311x10^9/L 中性粒细胞计数: 3.35x10^9/L 血沉: 56mm/h；
• 12.4白细胞 1.5×10^9/L，红细胞 2.78×10^12/L，
血红蛋白 84 g/L，血小板 65×10^9/L，中性粒细 胞计数 1.05×10^9/L，淋巴细胞计数 0.26×10^9/L，
• 12.11白细胞 2.79×10^9/L，红细胞
2.66×10^12/L，血红蛋白 81 g/L，血小板 52×10^9/L，中性粒细胞计数 1.81×10^9/L， • 11.27-12.14体温每日峰值38.4-39.2℃
棘白菌素适应于中重度 至重度和/或曾使用过 三唑类药物患者。疗程 尚未确定，但若培养和 /或血清学检测显示阴 性时则停药
非粒缺 患者
粒缺患 者
两性霉素B脂质复合 体3-5mg/kg/日；卡泊 芬净首日70mg，随后 氟康唑首日负荷剂量800mg/日 多数粒缺患者抗生素治 换为50mg/日；或伏 (12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)； 疗4天后仍持续发热者 立康唑 或伊曲康唑200mg(3mg/kg) bid 需要经验性抗真菌治疗 400mg(6mg/kg) bid， 治疗2次后换为 200mg(3mg/kg) bid
治疗药物： 毒副作用/价格
Dr. Ben de Pauw
血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则
真菌定植 （无疾病） HRCT/GM 发热、抗生 素治疗无效 HRCT/GM 微生物/组 织学确诊
经验性治疗
预防治疗
确诊治疗
抢先治疗
经验性抗真菌治疗比抢先治疗的总生存率要高
Kaplan-Meier曲线显示，经验性治疗（虚线）与抢先治疗（实线）对所有 397例患者组（A）和321例一线治疗AML的患者组（B）的90天死亡率的影 响。A组和B组的P都＝0.002。
பைடு நூலகம்
• 2月24日双肺CT示：较前片（2012-0216），双肺感染病灶较前略增多。1、考虑 双肺感染，建议治疗后复查。2、考虑双肺 多发纤维增殖灶。3、支气管炎。4、右侧 胸膜轻度肥厚粘连。 • 于2.24-3.4 两性霉素B，从5mg逐渐加量至 25mg/日；3.1-3.4 环丙沙星0.4 qd；患者出 现肝肾功能损害，遂停药。
卡泊芬净广谱的抗真菌活性
临床上，90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起，特别是近年来非 白色念珠菌比例呈上升趋势。 卡泊芬净对白色念珠菌具有良好的抗真菌活性。对其它念珠菌，如热带
念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的最低抑菌浓度（MIC）也多数在
1mg/L以下，作用明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B 相似。 卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗
如图A显示，经验性治疗90天的总生存率要明显高于抢先治疗。图B显示，在 侵袭性真菌病发病率较高的接受一线诱导化疗的急性髓性白血病亚组中证实， 抢先治疗的总生存率显著较低。
Pagano L, et al. Haematologica. 2011 Sep;96(9):1366-1370.
2007 ECIL(欧洲白血病感染会议)指南推荐意见 —预防性用药
• 11.27白细胞 3.37×10^9/L，红细胞 2.62×10^12/L，血红蛋白 80 g/L，红细胞 压积 25.4 %，血小板 49×10^9/L，中性粒 细胞百分比 66.2 %，中性粒细胞计数 2.23×10^9/L，淋巴细胞计数 0.48×10^9/L； • 双肺CT：1、慢支并感染，双肺多发结节灶， 建议复查排除肺内浸润
• 化疗方案如下： • 地塞米松 40mg 静滴 d1-4； • 沙利度胺 200mg 口服 维持； • 阿霉素 18mg 静滴 d1-4； • 顺铂 15mg 静滴，持续 d1-4； • 环磷酰胺 720mg 静滴，持续 d1-4； • 依托泊苷 70mg 静滴，持续 d1-4
• 3.3白细胞: 0.20x10^9/L 血红蛋白: 69g/L 血小板: 46x10^9/L 中性粒细胞计数: 0.02x10^9/L；生化示：尿素氮(BUN): 25.20mmol/L C-反应蛋白(CRP): 21.76mg/L 肌酐(CREA): 444.9umol/L。 • 最高体温达39.1℃，伴咽痛不适 ，双肺呼 吸音清，未闻及明显干湿性啰音。 • 抗感染药物（利奈唑胺及美罗培南液）
• PML/RAR融合基因阳性； • 骨髓细胞学及免疫分型示：AML-M3； • 染色体示：46，XY，t（15；17）（q22； q12）[15]/46，XY[5]。 • 胸片示：心影增大，主动脉迂曲，双肺未 见实质性病变
• 2月16日双肺CT示：1、双下肺感染，建议 治疗后复查。2、双肺多发纤维增殖灶。3、 支气管炎。4、右侧胸膜轻度肥厚粘连。 • 于2.17-2.23予美罗培南 0.5 q8h，去甲万古 霉素 0.4 q12h；2.19-2.28 氟康唑 0.2 bid。
病例2
• 患者男45岁于2011年5月因体检发现血肌酐升高 （221.2umol/L)，骨髓细胞学检查示异常浆细胞25%，血 清免疫球蛋白固定电泳示IgA+κ型，IgA定量为27.80g/L， κAP为18.00g/L，Fish检测示p53位点扩增，阳性率为 30%；1q21位点扩增，阳性率为30%。 • 7月2日、7月22日、 8月19日、9月10给予VD方案化疗， 于10月2日出现左下肢皮肤剧烈疼痛，伴疱疹，双脚掌疼 痛，查肌酐(CREA) 181.8 umol/L；免疫球蛋白正常；血 β2微球蛋白 6.25 ug/mL；尿β2微球蛋白 0.44 ug/mL；血 清蛋白电泳未见异常M蛋白。 • 11、12月检查均提示缓解（未见资料）。2012.1血免疫 固定电泳：可见M带，为IgA+k型。 再以“多发性骨髓瘤 IgA型”收入院。
病例3
• 患者男74岁，99年因乏力，双下肢肿痛、麻木，于上海长征医院就诊， 诊断为巨球蛋白血症，经过多次化疗后于2000年行自体干细胞移植， 移植后除脚背皮肤感染外无其他不良反应，后使用干扰素治疗至05年， 停用干扰素后IgM再次升高。 • 2010年4月、5月曾于我院行两疗程万珂，治疗期间出现四肢麻木、 胸腔积液、腹泻便秘等不适，IgM稍下降但未至正常，遂自行服用中 药，至24/8、24/9、24/10日于同济医院行化疗（美罗华 0.6，氟达拉 宾 40mg，D1-D3，CTX400mg），23/11查白细胞1.0*109/L，Hb 87g/L，中粒 0.5*109/L， • 4天前受凉后出现发热，最高37.8℃，伴咳嗽，咳白色粘痰，伴咽痛， 自行服用“罗红霉素”，无明显缓解，伴间断气促，无夜间阵发性呼 吸困难，无咯血，无胸痛，为求进一步诊治，遂来我院，以“巨球蛋 白血症”收住我科。