地舒单抗注射液生物类似物临床试验(恶性肿瘤适应症)指导原则(征求意见稿)

附件1

地舒单抗注射液生物类似药（恶性肿瘤适应症）临床3

试验指导原则（征求意见稿）

一、概述

地舒单抗（Denosumab）是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的全人单克隆免疫球7

蛋白G2 (IgG2) 抗体，作用于核因子κB受体激活因子（RANK）配体。该品种

由美国安进公司研发上市，根据适应症不同，有两个规格的产品，商品名分别为：9

XGEV A?（70mg/ml，120mg:1.7ml）和PROLIA?（60mg/ml，60mg:1ml）。在全

球范围内，地舒单抗以商品名XGEVA?（以及在日本以商品名RANMARK?）

获批用于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移患者中骨相关事件（skeletal-related 13

event，SRE）的预防，以及骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone，GCTB) 成人和14

骨骼成熟的青少年患者的治疗。在一些国家，XGEV A?还被批准用于双膦酸盐难

治的恶性肿瘤高钙血症的治疗[1]。地舒单抗以商品名称PROLIA?获批用于绝经

后骨质疏松症。

2019年5月地舒单抗在中国大陆获批上市[2]，商品名为安加维?，批准的适

应症为：用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞

瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青

少年患者。

地舒单抗序列的中国专利将于2022年到期，国内制药企业纷纷加入其生物

类似药的研发。本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发

与评价技术指导原则（试行）》[3]（以下简称“指导原则”）基础上，结合地舒单

抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为

国内地舒单抗生物类似药的临床研发提供参考。本文仅讨论应用于肿瘤患者的

XGEV A?生物类似药的研发考虑。

二、地舒单抗生物类似药临床研究策略

根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是通过系统的比对试验为基础，29

证明候选药与原研药的相似性，支持其安全、有效和质量可控等方面与原研药的30

相似性。依据逐步递进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。进行31

地舒单抗生物类似药临床研发的首要前提是已通过前期药学和非临床比对试验32

证明候选药与原研药相似，在此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力33

学（PK）比对试验和临床安全有效性比对试验。

原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药药代动力学35

比对研究，验证候选药与原研药PK特征的相似性。临床比对研究需选择国内已36

经获批适应症人群，与原研药进行1项“头对头”比较的临床等效性研究以支持其37

注册上市。按此临床研发思路，完成单个适应症的临床比对研究，可寻求外推其38

它相同作用机制适应症，同时应考虑其与原研药的整体相似性。

三、地舒单抗临床研究设计要点

生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，41

进行科学合理的研究设计。临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药作为42

对照。如果选择其他来源的原研产品，应提供与国内进口地舒单抗原研药的可比43

性证据。

（一）药代动力学比对研究

试验设计：地舒单抗半衰期较长，平均消除半衰期为28天，且具有潜在免

疫原性等特征，建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价其47

PK特征的相似性。

研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选

药与原研药之间PK特征的一致性，仅选择健康成年男性志愿者是可行的。由于50

地舒单抗的清除率和分布容积受体重影响，建议尽量控制受试者体重在相对较窄51

的范围内。

剂量及给药途径：选择的给药剂量应能敏感地分辨候选药和原研药PK特征53

差异。地舒单抗剂量低于60 mg时呈非线性药代动力学，但在更高剂量下地舒单

抗暴露与剂量呈大致的比例性升高。因此，推荐采用实际应用中的给药剂量，即：55

120mg/1.7ml/次，皮下注射。建议选择统一的注射部位。

终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。57

根据国家药品监督管理局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制58

药人体生物等效性研究技术指导原则》[4]，AUC0-∞和C max是判断生物等效性的59

主要参数。但是在生物类似药的生物等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作60

为终点尚未形成一致意见。FDA在其生物类似药指导原则中静脉给药倾向于选61

择AUC0-∞作为主要研究终点[5]。目前的观点认为AUC0-t是通过实际测量值计算62

获得的，考虑到生物类似药药代动力学的特性和实际研究过程中取血点设置的相63

关性，推荐AUC0-t和C max作为主要研究终点指标，AUC0-∞、、t max、V d和t1/2作64

为次要研究终点重点进行比较分析。等效性界值建议设定为80%-125%。

样本量：通常90%置信区间可接受的等效性判断界值为80%-125%，估算样66

本量时把握度可以取80%及以上。还应结合原研药既往信息及药代参数变异情况67

综合考虑。

（二）临床有效性比对研究

XGEV A 在全球范围内获批的适应症为：1、多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转

移患者中骨相关事件的预防；2、不适合手术的骨巨细胞瘤成人和骨骼成熟的青71

少年患者的治疗；3、双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症的治疗。目前安加维?72

在中国仅获批用于骨巨细胞瘤适应症，但考虑骨巨细胞瘤患者数量较少，进行临73

床有效性比对研究实施困难较大，建议在实体肿瘤骨转移患者中进行地舒单抗生74

物类似药临床比对研究。

试验设计：临床比对研究的主要目的是证明生物类似药与原研药临床疗效的76

相似，推荐采用等效性设计，以进口原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照试验。

给药方案/剂量：建议按原研药境外说明书中批准的给药方案和剂量给药，即：120mg/1.7ml/次，每四周一次，皮下注射。主要终点指标：主要研究终点的

选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异。多种骨代谢生化指标，81

如I型胶原C端肽（CTx）、I型胶原N端肽（NTx）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）

等，可用于评价骨代谢状态。在多项恶性肿瘤骨转移的临床研究中，经尿肌酐校

正的尿NTx（uNTx/uCr）已被证明与骨相关事件的发生具有相关性[6-9]。XGEV A

的注册研究选取的主要终点为至首次SRE时间。由于观察到该终点差异的观测

周期长，所需样本量较大，因此在地舒单抗生物类似药研发的研究中可采取疗效

替代终点，即骨转化指标uNTx/uCr距基线值变化的百分比作为主要终点。参考86

原研药临床研究资料，在地舒单抗给药后，uNTX/uCr快速、持续降低，尤其在

第13周左右时，uNTX/uCr降幅最大。由此推荐选择第13周uNTx/uCr距基线

值变化的百分比作为主要终点。

不同原发部位的实体瘤患者uNTX/uCr基线值可能存在较大差异，由此导致

主要终点测量值变异大。因此，如III期研究入组多种瘤种，应关注主要终点测

量值的变异情况。等效性界值和样本量：生物类似药临床疗效比较研究中，需要

合理选择比值或差值作为主要终点指标的效应量。等效性界值一般基于原研产品

疗效的置信区间进行估算，并结合临床意义进行确定。原研产品的疗效通常依据

于原研产品与标准治疗（或安慰剂）随机对照优效性研究的Meta分析结果得出。

纳入Meta分析文献的选择、分析结果的利用等需要综合考虑目标适应症国内外

临床实践、种族差异、样本量可行性等因素。

根据XGEVA?临床研究数据中XGEVA?与唑来膦酸两组第13周uNTx/uCr

（对数化）较基线变化的结果，结合临床意义以及实践操作的可行性，建议等效

100

性界值取值为0.135。考虑到临床比对研究中公共标准差相对XGEVA?研究的公

101

共标准差可能较小，因此在计算样本量时可以对标准差进行适当的调整，把握度

102

一般设置在80%以上，基于上述参数对样本量进行合理的估算。

103

（三）其他需要重点关注的问题

104

1. 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究应贯穿在生物大分子药物整个研发过程中。免疫原性主要通过105

106

检测抗药抗体（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗体（Nab）的发生率来评价。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性、特异性及药物耐受性高度相关，并107

108

且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的

109

疾病等。通常，临床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）与临床有效性比对

110

研究在同一项临床试验中进行。推荐所有受试者均应进行免疫原性的考察，采样

111

时间点设置应至少包括首次给药前，第4周或/和第12周，及末次给药后一个月，

112

进而证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方

113

面不高于原研药。同时，所涉及研究应证明生物类似药与原研药在免疫原性方面

应不具有临床意义的差别。

114

115

地舒单抗原研产品的免疫原性较低，参考原研产品的说明书：“采用电化学

116

发光桥接免疫分析，接受剂量范围为30-180 mg每4周一次或每12周一次长达

3年的地舒单抗治疗，少于1%(7/2758)的患者结合抗体试验呈阳性。采用一种体117

118

外基于细胞的化学发光生物分析方法评估时，结合抗体试验阳性的患者中无1

119

例中和抗体试验呈阳性”。建议对地舒单抗生物类似药免疫原性的考察至少持续

120

1年。

121

安全性考察在药代和有效性比对试验研究中均应进行考察，对不良反应发生

122

的类型、严重性和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应。

123

2. 患者药代动力学研究

124

通常，在进行患者临床比对研究时应同步开展多次给药PK研究，进而评估

125

候选药与原研药在患者中的PK相似性趋势。PK采样点设置以能够较清晰地反

126

映两者整体PK特征为原则。考虑到皮下注射给药的吸收过程，推荐患者多次给

127

药的药代动力学研究在吸收到达稳态时进行采样，比较候选药和原研药之间药物

128

暴露量（C trough,ss）的相似性。

129

（四）适应症外推

130

适应症外推（extrapolation）是指在生物类似药研发中批准一个没有与原研

131

药进行直接临床比对研究的适应症。如果在原研药已批准适应症某一个人群中完

132

成了生物类似药的系统比对研究，那么候选药就有可能基于已有的数据和信息寻

求原研药已批准其他相同作用机制适应症的获批。适应症外推的前提是生物类似133

134

药与原研药的生物相似性已经被证实。适应症外推主要基于生物类似药比对研究

所有可获得的数据和信息、原研药其他批准适应症临床研究在安全性和疗效方面135

136

的重要发现和对原研药每个适应症作用机制科学认知的综合考虑。申报单位必须

137

提供充分的科学证据以支持适应症外推的申请。

四、小结

138

139

地舒单抗生物类似药临床相似性研究应遵循生物类似药临床相似性评价的140

一般原则，即应当在有合理科学依据的前提下尽可能的简化，以能证实候选药与141

原研药相似性为目标，同时兼顾该品种的特性，进行有针对性的临床比对研究设142

计。鼓励研发企业与管理部门进行沟通，探索更加简便高效的研究设计方法。143

参考文献：

144

[1]XGEV A?美国说明书。

145

https://https://www.360docs.net/doc/c78139351.html,/drugsatfda_docs/label/2020/125320s201lbl.pdf

146

[2] 安加维中国说明书。

147

[3]国家药品监督管理局。生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）。148

https://www.360docs.net/doc/c78139351.html,/WS04/CL2138/300003.html.

149

[4]国家药品监督管理局。以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性150

研究技术指导原则。

151

https://www.360docs.net/doc/c78139351.html,/zdyz.do?method=largePage&id=227

152

[5] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Data to 153

Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [EB/OL]. (2016-12-29).

154

https://https://www.360docs.net/doc/c78139351.html,/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm3 155

97017.pdf

156

[6] Coleman R E, Major P, Lipton A, et al. Predictive value of bone resorption and formation 157

markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. [J]. 158

Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(22):4925-4935.

159

[7] Saad F, Gleason D M, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic 160

acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.[J]. J Natl Cancer Inst, 161

2002, 94(19):1458-1468.

162

[8] Lipton A, Steger G G, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of 163

denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases.[J]. Journal 164

of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2007, 165

25(28):4431.

166

[9] Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized Phase II Trial of Denosumab in Patients

167

With Bone Metastases From Prostate Cancer, Breast Cancer, or Other Neoplasms After 168

Intravenous Bisphosphonates [J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(10):1564-1571.

常见恶性肿瘤诊疗规范61页

常见恶性肿瘤诊疗规范第一节鼻咽癌【病史采集】 1．有无耳鼻症状如鼻塞、鼻出血或回缩性血涕、耳鸣及听力下降等。 2．有无上颈部无痛性进行性增大的肿块。 3．有无头痛。头痛部位多位于颞顶部、顶枕部、额部或普遍性头痛，常呈持续性钝痛。 4．有无颅神经受累，常以Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ对神经受累多见。 5．询问与鼻咽癌发病可能的相关因素，如遗传因素、地理环境与生活习惯、某些化学致癌物质刺激及某些微量元素摄入不平衡（高镍饮食）等。【物理检查】 1．头颈部检查：应检查鼻腔、口咽、外耳道、鼓膜、眼眶、软腭有癌肿向外扩展。 2．眼部检查：是否有视力减退或丧失、突眼、眶内肿块、上睑下垂伴眼球固定。 3．颈部淋巴结检查：是否有单侧或双侧颈淋巴结肿大。 4．颅神经检查：是否有颅神经受累的表现。 5．全身检查：有无远隔部位转移的表现。远处转移常以骨、肺、肝等部位多见。【辅助检查】

1．间接鼻咽镜或纤维鼻咽镜检查。 2．鼻咽部活组织检查。 3．鼻咽及颈部肿块针吸细胞学检查。 4．影像诊断学检查，如鼻咽部CT或MRI检查、鼻咽侧位及颅底片等。 5．EB病毒血清免疫学检查，如VCA - IgA和EA - IgA 测定。【诊断要点】 1．对有头痛、耳鼻症状和颈淋巴结肿大等三大症状或其中之一者，需作鼻咽部检查，以排除鼻咽癌。 2．鼻咽部检查发现鼻咽肿物、溃疡坏死、出血等异常病变。 3．鼻咽部活组织检查是确诊依据。鼻咽涂片脱落细胞检查可作辅助诊断，但不能单独作为确诊的依据。 4．鼻咽或颈部肿块细针穿刺检查找到癌细胞。 5．EB病毒血清免疫学检查，对确诊有重要的参考价值。 6．影像诊断学检查，有助于确定病变范围。 7．病理学分类：分为高分化鳞癌、低分化鳞癌（其中包括泡状核细胞癌）、未分化癌和其它类型的癌四种类型。 8．临床分型：（1）根据肿瘤生长形态分为浸润型、菜花型、结节型和溃疡型。

注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则

目录一、概述 (1) 二、曲妥珠单抗生物类似药临床试验路径 (2) 三、曲妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点 (3) （一）药代动力学比对研究 (4) （二）临床有效性比对研究 (5) （三）安全性和免疫原性研究 (10) 四、小结 (11) 五、参考文献 (12)

一、概述曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由Roche Pharma (Schweiz) Ltd.研发的一种重组DNA人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。原研注射用曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：（1）转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。（2）早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。（3）转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管

妇科五大常见疾病诊疗规范

子宫肌瘤子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤。【临床表现及诊断要点】 1.月经改变：最常见症状，主要表现为经量增多，经期延长，周期缩短。 2.腹部包块：肌壁间肌瘤；粘膜下肌瘤，逐渐增大，突向腹腔，当增大》3月妊娠大小时，于耻骨联合上可触及硬且活动的肿块，清晨膀胱充盈将子宫推向上方时更易扪及。 3.压迫症状：子宫肌瘤增大时，可出现压迫症状。宫体下段前壁的肌瘤，压迫膀胱，影响膀胱充盈而发生尿频、尿急、排尿困难、尿潴留。子宫肌瘤生长于子宫后壁，特别位于子宫体下段或宫颈，可以压迫直肠引起便秘，甚至排便困难。 4.不孕。 5.继发贫血：长期月经过多可导致继发贫血。 6.妇科检查：子宫增大，质硬，表面不规则，结节状突起。 7.B超检查：最常见，声像图显示肌瘤区为边界清晰的实质性低回声、等回声或中回声，中间常有稀疏光点。【治疗】治疗应根据患者年龄、生育要求、症状及肌瘤部位、大小、数目全面考虑。 1、非手术治疗（保守治疗）： 1）随访观察：肌瘤较小且无症状，尤其是近绝经期妇女。但需定期随访，可期3－6个月复查1次，随访中如发现肌瘤增大或症状明显时，再考虑进一步治疗。 2）药物治疗：适应症：年轻要求保留生育功能者；子宫<2 月妊娠子宫大小；近绝经年龄，肌瘤较小，症状轻；全身情况差，不能胜任手术者。主要药物：（1）雄激素：常用药物：丙酸睾丸酮25mg 肌注，每5日一次，月经来潮时，肌注，每日一次，共3次，总量小于300mg。（2）黄体生成激素释放激素（LHRH）类药物适应症：术前辅助治疗；子宫肌瘤合并不孕者；有合并症暂不能接受手术者；更年期或近绝经患者。用法：LHRHa 150 ug，肌肉注射，每月一次，连续用3-6个月。（3）孕三烯酮：孕三烯酮2.5mg,口服，每周2次，连服3~6个月。用药期间注意肝功能情况，每月查肝功一次，若异常则停药。（4）抗雌激素制剂|：三苯氧胺 10mg Bid×3-6月；或米非司酮12.5-25mg口服，每日一次，共3个月。 2、手术治疗： ⑴肌瘤切除术：适用于35岁以下未婚或已婚生育，希望保留生育功能的患者。术式：经腹或腹腔镜下切除肌瘤；子宫粘膜下肌瘤经阴道或宫腔镜切除。 ⑵子宫切除术（全宫或次全宫，筋膜内子宫切除）：适用于患者无生育要求，子宫≥2.5月妊娠大小，月经多伴失血性贫血，肌瘤生长较快，有膀胱或直肠压迫症状，保守治疗失败或肌瘤切除后复发。术式：子宫次全切除术；子宫全切除术。卵巢外观正常者可保留卵巢。若患者已绝经，在征得患者同意后可同时行双侧附件切除，若患者不愿意切除也可保留。

那些临床试验需要注册

注册指南请仔细阅读本指南，如有疑问，请与我们联系。一、什么样的临床研究需要注册？所有在人体进行的研究，包括各种干预措施的疗效和安全性的有对照或无对照试验（如随机对照试验、病例-对照研究、队列研究及非对照研究）、预后研究、病因学研究、和包括各种诊断技术、试剂、设备的诊断性试验，均需注册并公告。二、中、英文双语注册在完成中文注册申请表后，必须于两周内完成英文注册申请表。如果两周内不能完成英文版，请与我们联系采用英文翻译服务。在完成中、英文注册资料的上传后15天内可获得注册号，一个月内可在世界卫生组织国际临床试验注册平台检索入口(WHO ICTRP search portal)检索到已注册试验。未完成英文注册申请表者不算完成注册。三、注册是否需要费用？中国临床试验注册中心为非赢利机构，一律免费注册。四、哪些项目需要收费？ 1、只有那些需要我们指导设计的试验才收取一定的服务费用，仅仅用于维持机构运转。参考目前国际注册机构收费标准，任何类型的单个研究设计指导费用均为1500元； 2、翻译服务：500元。五、伦理审查及其费用中国临床试验注册中心组建的中国注册临床试验伦理审查委员会由资深各专业临床医学家、临床试验专家、医疗卫生服务用户代表、WHO患者安全保护联盟中国区代表、律师及药物公司代表组成，宗旨是保障受试者权益，审查临床试验的合理性，评估安全性，凡未经其他伦理委员会审查的临床试验均需在中国临床试验注册中心临床试验伦理委员会接受审查。临床试验伦理审查费用标准为每项2000元。六、申请注册程序 1. 全部注册程序均为在线申报； 2. 首先在中国临床试验注册中心网站上建立申请者账户：点击ChiCTR首页右侧的“用户登陆”区的“注册”； 3. 弹出个人信息注册表，请将你的信息录入此表后点击“注册”，则您的账户就建立起来了；

苏金单抗临床体验记(14),第14次注射,正在改变,不断改变

苏金单抗临床体验记（14），第14次注射，正在改变，不断改变。 “春三月，此谓发陈，天地俱生，万物以荣；夜卧早起，广步于庭，被发缓形，以使志生；生而勿杀，予而勿夺，赏而勿罚，此春气之应，养生之道也。逆之则伤肝，夏为寒变，奉长者少。”----------《黄帝内经》 2018年2月5日，立春，不知不觉，又一个寒冬即将画上句号；天地万物，周而复始，慢慢复苏，虽然大地仍旧冰冻，虽然天气依旧反复，但从严格意义上说，春天确实已经到来，否极之后必然泰来，那就请我们敞开心胸去拥抱新的春天吧。2曰7日，苏金单抗临床试验等到了第14次注射，20次的临床试验已经接近最后一段，目前的注射依旧是1个月1次（上次是1月初）。凯叔真正苏金单抗治疗也满4个月。本月平平安安没什么大事可说，皮损清除率还是维持在99.9%，睡眠还是有点影响（后面我会谈一下原因），精神好。由于试验已经分成若干小组，现在就剩下4个病友在当天注射，大家总体情况还好。大家的状态也都不错，不怎么太怕冷。但可能是注射300的剂量（临床我无法选择剂量），而本人又偏瘦只有110多斤（照理说这个体重应该打150的剂量维持可能比较合适），所以心跳总是觉得有点点快，无其他明显异常。由于身体上的情况没什么大的变化，加上这次

注射前后一共30分钟，大家彼此相互预祝新年后就匆匆离去，没啥好写的了。本文就不再赘述了（对苏金疗效感兴趣的朋友可以参看我之前的文章）。近期，针对中重度银屑病患者，复宏翰林的国产进口修美乐对照临床试验还在全国诸多大医院进行招募；另外康方生物的AK-101（IL-12/23）人源生物制剂临床I期在北京协和医院也开始了的招募。感兴趣的朋友可以自行百度，或者让凯叔协助您查询信息。身体上的改变容易看到，这次重点谈谈本人这些年来，尤其是参加完临床试验后的心路历程（思维模式）之蜕变。（下面的文章，高调BB成分多，不大符合国人低调谦虚之美德，请勿模仿，后果自负）2018年1月，是个难忘的月份，凯叔的单月股票和基金投资收益在1月有幸突破六位数；虽然在2015年牛市期间，也曾达到过这个数字，但那时的心情是忐忑，是不安，是焦躁，还有惶恐。随后在当年的股灾中，差不多7位数的收益重新归零甚至变负。在这之后是长时间的蛰伏和懊恼..........这期间发生了多少事,一言难尽，以后有空我在慢慢去说。虽然随着最近的世界范围的小股灾，凯叔的资金又连续几天以每天五位数的速度减少，但我有了惊喜的发现：本人无论是在赚到浮赢，或者遭遇浮亏期间，心情始终没有受到太大的影响,基本能做到想吃就吃，想喝就喝，想读书就读书，想思考就思考，该组织家庭活动，就组织.....我坚信，个人所能获取的投资收益，短期

中国常见恶性肿瘤诊治规范肺癌诊疗方案

中国常见恶性肿瘤诊治规范肺癌诊疗方案一、诊断（一）疾病诊断诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范·第六分册·原发性支气管肺癌》。 1. 病史和症状 ﹙1﹚对不明原因的持续性呛咳，反复痰中带血时应予警惕，特别是在40岁以上的男性，但青年也不能排除肺癌的可能性。 ﹙2﹚慢性咳嗽者，当咳嗽性质发生改变，肺部局限性炎症反复发作，也应警惕。 ﹙3﹚对长期吸烟、慢性咳嗽，有家族肿瘤病史者，以及对某些有害物质长期接触史者，应列为重点定期检查。 ﹙4﹚对诊断为肺结核者，经抗痨治疗无效或治疗后病灶好转而又出现新的病灶者，应进一步检查来排除肺癌。 ﹙5﹚对一些肺外表现如恶病质，内分泌改变表现的异位甲状腺素、高钙血症(鳞癌)，抗利尿素分泌失常的低钠血症 (小细胞癌)，异位ACTH分泌为主的Cushing综合征(小细胞癌)。骨骼方面如杵状指(趾)，增生性关节病。神经肌肉方面可出现肌无力综合征 (小细胞癌)。周围神经炎病，多发性肌炎。皮肤方面可出现皮肌炎、黑棘皮病、硬皮病等，出现以上情况时都应注意。 2. 体征：全面细致检查，注意淋巴结肿大、皮下结节、静脉充盈、骨关节、神经系统等。 3. 影像学诊断:X线检查对肺癌诊断价值很大，其确诊率可达80％以上。中心型肺癌常以局限性肺气肿、肺不张、阻塞性肺炎，肺门增宽、肺门块影为特征；周围型肺癌常见肺部单发结节、孤立性块影，肺炎型或粟粒型肺浸润。支气管造影可明确支气管的狭窄、梗阻及充盈缺损情况。CT为70年代发展起来的诊断方法，CT的密度分辨力高，可分辨出组织间0．5％的X线衰减密度，而普通X线片为2.8％，其次CT的横断面无影像重叠，故能显示隐蔽部位的肿瘤，如胸膜下，肺周围、纵隔旁的病变。

如何在中国开展临床研究

如何在中国开展临床试验：一个临床研究者的经验分享提示：原文转自晓拙君随着循证医学的发展，越来越多的临床试验在我国开展。如何高质量地完成临床试验，成为有志于临床科研的医生的重要课题。临床科研种类繁多。凡涉及人群研究的大凡有两种：一种是临床调查，如某种疾病的临床特点观察、注册研究等，一般对治疗不予干预；另一种是对新的诊断方法和新的治疗手段的评价（包括药物、器械、治疗手段等），一般称为临床试验。作为药物试验，可以分为Ⅰ～Ⅳ期，每一期都有不同的目的、试验人群和试验方法。目前我国参加的大规模临床试验多为Ⅲ期或Ⅳ期试验，以临床疗效或安全性为主要试验目的。本文重点介绍临床试验。在我国，临床试验可以是国家项目，包括政府部门和学术组织发起的项目。也可以是医药器械厂家、研究单位自行或联合开展的项目。所谓研究者发起的科研项目应该挂靠在一个研究单位进行。近年来随着国际学术交往的增加，国际多中心大规模临床试验不断进入我国，使我们有了参与国际合作和介入世界顶级临床科研项目的机会。无论试验的种类如何，有一个共同的原则必须遵守：临床试验管理规范（GCP）。这是临床试验的精髓。国际上实行临床试验的GCP管理已经数十年。我国也在上世纪90年代颁布了自己的规范，目前实施的是2003年的版本。GCP内容十分丰富，但归结起来就是两个基本点：保证试验的科学性；保证受试者的权益和安全。一切措施和规定都要从这两个“保证”出发。既往一些试验受到批评，除了在学术上存在问题外，多数与没有完全遵从GCP有关。特别是试

验涉及新药或新器械批准上市的问题，国内外各级药监当局都十分重视试验进程中是否遵循GCP，这也成为稽查的主要内容。试验前的准备一项临床试验在实施之前最重要的是确定试验的目的、方法和方案。如果是多中心试验，由牵头单位（国际或国内）提出试验设想和初步方案，由试验指导委员会会议进行全面讨论，确定方案。在试验准备阶段，可以对方案提出修改意见，包括各中心的课题负责人。但一旦经伦理委员会批准确定后，任何人和单位都无权自行修改。此点在各中心申请立题，伦理讨论和以后的具体实施过程中都必须遵守。方案确定后，下一项工作就是试验的准备。这一工作十分繁杂。根据试验性质不同，需要得到不同级别管理部门的批准。我国的纵向课题临床试验，一般由研究者根据国家不同课题计划申报（招标），若涉及药物试验且为新适应证，应该有国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。国际或国内非纵向课题的临床试验，若为药物试验，涉及到新药或新的适应证，一般也要取得SFDA批准，由申办单位负责申报。凡要取得批准的项目，必须得到审批批件。这一批件要一直保存在试验中心（多中心试验可为复印件）。若非新药或新适应证的药物试验及非药物试验不需此步骤，但应在试验单位进行科研立项。试验的组织工作是试验前准备的一个关键。单中心试验，只在本单位组织课题组即可。多中心试验，试验中心的选择是国家协调中心的任务，所以凡是有志于参加临床试验的各中心，应该与国家协调中心保持经常性联系，以便在适合的课题中能够被选中。各中心的主要研究者（PI）一般由国家协调中心建议。根据我国GCP的要求，PI人选应该具备以下条件：在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中所要求的专业知识和经验；对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；熟悉申办者所

ICF - 中国临床试验注册中心

一项评价西达本胺联合联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的多中心、单臂、开放性II期临床试验知情同意书受试者姓名：受试者姓名缩写：受试者编号：联系电话：联系地址：

受试者须知尊敬的患者：您好！首先感谢您有意参加本项临床试验。在您同意参加本项临床试验之前，请您仔细阅读这份知情同意书，如果您愿意也可以和您的亲人或朋友商量，或向您的医生或研究人员提出任何您需要了解的问题，直至得到满意的答复。参加本临床试验是自愿的，如果您同意参加，请您签署此知情同意书，并且保存该份经您和研究者双方签字的知情同意书副本。本临床试验遵循《药物临床试验质量管理规范》和《赫尔辛基宣言》，并获得国家食品药品监督管理局和医院伦理委员会的批准，这将会保证您的权益在本试验中不受侵犯。签署知情同意书不会改变您的合法权益，仅表示您已经理解了这些信息并愿意参加本试验。【试验目的和背景】针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）目前尚无标准的治疗方案，一线治疗包括CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松四药联合）或CHOP类似方案，虽然可获得较高缓解率，但维持时间短，患者生存获益差。对于难治患者或缓解后再复发的患者，特别是对于因各种原因不能进行自体干细胞移植患者，二线治疗难度更大，因此治疗指南首选临床试验。西达本胺（Chidamide，爱谱沙）是我国自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，为 1.1类新药。在全国多家中心完成的西达本胺片治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验结果显示，西达本胺单药有效率为29.1%，常见不良事件为血液学毒性、胃肠道反应、食欲不振等，超过半数患者发生的不良事件为1-2级。这些结果显示，西达本胺安全性较好，主要不良反应为可控的血液毒性，并显示了较好的综合获益，口服给药方便。2014年12月23日国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准西达本胺单药治疗复发或难治性PTCL。本项临床试验的主要目的是在前期相同适应症的单药临床试验基础上，对西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤治疗复发或难治性PTCL的疗效和安全性进行评价，为西达本胺联合用药的临床应用进一步提供依据。【试验设计和步骤】试验将选择合适的患者参加，计划共计入选36例受试者。在入组筛选期间，为了确定您是否适合参加本项临床试验，您的医生将询问并记录您的病史、全身健康状况以及进行相关的检查。您将被要求抽血（约5~8毫升）以及留取尿标本进行血常规、血生化、电解质和尿常规等检查，同时进行皮肤病灶拍照评估、放射学和其他必要的检查，以便了解您的疾病情况是否符合参加本项临床试验的入选标准。本研究包括联合治疗期和维持治疗期。在联合治疗期，您将接受西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷及甲氨蝶呤的治疗：西达本胺片每次30mg，每周服用2次

癌症疼痛诊疗规范标准

癌症疼痛诊疗规（年版）一、概述疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为；晚期癌症患者的疼痛发生率约为％％，其中的患者为重度疼痛。癌症疼痛（以下简称癌痛）如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。为进一步规我国癌痛诊疗行为，完善重大疾病规化诊疗体系，提高医疗机构癌痛诊疗水平，改善癌症患者生活质量，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规。二、癌痛病因、机制及分类（一）癌痛病因。癌痛的原因多样，大致可分为以下三类： .肿瘤相关性疼痛：因肿瘤直接侵犯压迫局部组织，肿瘤转移累及骨等组织所致。 .抗肿瘤治疗相关性疼痛：常见于手术、创伤性检查操作、放射治疗，以及细胞毒化疗药物治疗后产生。 .非肿瘤因素性疼痛：包括其他合并症、并发症等非肿瘤因素所致的疼痛。

（二）癌痛机制与分类。 .疼痛按病理生理学机制主要分为两种类型：伤害感受性疼痛及神经病理性疼痛。（）伤害感受性疼痛是因有害刺激作用于躯体或脏器组织，使该结构受损而导致的疼痛。伤害感受性疼痛与实际发生的组织损伤或潜在的损伤相关，是机体对损伤所表现出的生理性痛觉神经信息传导与应答的过程。伤害感受性疼痛包括躯体痛和脏痛。躯体性疼痛常表现为钝痛、锐痛或者压迫性疼痛。脏痛通常表现为定位不够准确的弥漫性疼痛和绞痛。（）神经病理性疼痛是由于外周神经或中枢神经受损，痛觉传递神经纤维或疼痛中枢产生异常神经冲动所致。神经病理性疼痛常被表现为刺痛、烧灼样痛、放电样痛、枪击样疼痛、麻木痛、麻刺痛、枪击样疼痛。幻觉痛、中枢性坠、胀痛，常合并自发性疼痛、触诱发痛、痛觉过敏和痛觉超敏。治疗后慢性疼痛也属于神经病理性疼痛。 .疼痛按发病持续时间分为急性疼痛和慢性疼痛。癌症疼痛大多表现为慢性疼痛。与急性疼痛相比较，慢性疼痛持续时间长，病因不明确，疼痛程度与组织损伤程度可呈分离现象，可伴有痛觉过敏、异常疼痛、常规止痛治疗疗效不佳等特点。慢性疼痛与急性疼痛的发生机制既有共性也有差异。慢性疼痛的发生，除伤害感受性疼痛的基本传导调制过

恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版)

恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）一、概述恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年，恶性淋巴瘤的发病率约为５/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步规范我国淋巴瘤诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制订我国常见病理类型恶性淋巴瘤的诊疗规范。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）、β２微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/Ｔ细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。

（四）影像学检查常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging ,MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超声和内窥镜等。１．CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。２．MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI 检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI 检查，尤其对于不宜行CT 增强者，或者作为CT 发现可疑病变后的进一步检查。３．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT 推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT 对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。４．超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT 和MRI 的补充，尤其是不能行增强CT 时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。（五）病理诊断病理诊断是淋巴瘤诊断的主要手段。病理诊断的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织。对于复发患者，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织来诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。

研究方案10-中国临床试验注册中心

颅内血管磁共振管壁成像注册登记研究方案一、研究背景 1. 研究目的与意义颅内动脉狭窄是缺血性卒中的重要原因。由于缺乏可靠影像学手段及病理学证据，颅内动脉粥样硬化斑块（ICAD）易损性特征一直是研究难点。基于前期高分辨磁共振（HR-MRI）管壁成像研究工作，我们提出：症状性ICAD斑块强化是斑块易损性的重要标志，其强化程度与卒中复发密切相关。我们拟通过建立的颅内动脉狭窄研究队列，采用HR-MRI技术前瞻性比较症状性与无症状ICAD斑块组成、形态结构、强化程度等定量指标，探索①HR-MRI技术在脑卒中病因学诊断，治疗方案决策方面的价值；②建立包含斑块强化特性的ICAD易损斑块评价标准，明确及其在药物治疗效果评估中的价值，为ICAD的个体化治疗提供重要的客观依据。 2. 国内外研究现状颅内动脉粥样硬化性狭窄是引起脑梗死的重要原因颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率存在种族差异[1]。亚洲黄种人及非洲、美洲黑人的颅内动脉狭窄的发生率较美洲白人高。基于我国的两项研究发现年龄超过60岁的正常人群中颅内动脉狭窄发生率为5.9%～6.9%[2, 3]。我国卒中患者中颅内动脉狭窄约占33%～50%，TIA患者中颅内动脉狭窄所占比例更高（＞50%）。症状性ICAD年卒中复发率较无症状ICAD年发生率显著增高。脑梗死后患者存在再卒中风险，而伴有颅内动脉狭窄患者的卒中复发率明显增加。我国国家卒中注册调查的数据显示伴有颅内动脉狭窄1年内卒中复发率随动脉狭窄程度而增加，其1年复发率从3.34％增至7.40％[4]。在WASID研究中症状性ICAD者应用阿司匹林组1年内卒中复发率为19%，而狭窄率≥70%的患者年卒中复发率高达23%；无症状颅内动脉粥样硬化性狭窄发生率为18.9%-27.3%，而其相关卒中年发生率平均3.5%。因此，ICAD导致卒中发生的风险存在显著差异，进一步的危险分层研究对于临床干预决策具有重要指导意义。颅内动脉粥样硬化引起卒中的机制复杂，包括：血栓形成、动脉-动脉栓塞、低灌注、穿支动脉闭塞等。其中血栓形成、动脉-动脉栓塞在卒中事件的发生中占有重要地位。而二者多由于局部斑块

帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则 (征求意见稿)

附件1 1 帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则 2 （征求意见稿） 3 一、前言 4 帕妥珠单抗（Pertuzumab）是由Genentech公司原研的一种重组人源化5 单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，靶向人表皮生长因子受体2蛋白（HER2）6 的细胞外二聚化结构域（子域II），从而阻断HER2与HER2之间以及HER2与7 其它HER家族成员之间的配体之间的二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。8 帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）[1]。 9 本品（Perjeta?，帕捷特?）最早于2012年6月8日获得美国FDA批准上10 市，2018年12月进口中国，目前获批的适应症为：用于HER2阳性、局部晚11 期、炎性或早期乳腺癌患者（直径＞2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为12 早期乳腺癌整体治疗方案的一部分；用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌13 患者的辅助治疗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性、14 转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，针对转移性疾病，患者既往未接受15 抗HER2治疗或者化疗。批准上市规格为420mg/14mL/瓶。用法用量为：初16 始剂量为840mg，其后每3周420mg。 17 本品在欧盟的专利将于2023年5月到期，美国专利将于2024年6月到期18 [2]。目前已有多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发中，尚无生物类似药19 上市。为了进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在NMPA已发20 1

布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）21 基础上[3]，结合该品种的特点，对帕妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案22 设计要点进行探讨，以期为帕妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。 23 二、帕妥珠单抗生物类似药临床研究策略 24 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药25 的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段26 开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研27 究的内容。 28 三、帕妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点 29 临床比对研究通常从药代动力学（pharmacokinetics，PK）和/或药效学比30 对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。 31 研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设32 计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。当前国内外帕33 妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全34 有效性比对研究。 35 1、药代动力学比对研究（PK比对研究） 36 试验设计：帕妥珠单抗在2mg/kg至25mg/kg剂量范围内表现为线性药代37 动力学。根据一项入选481例受试者的群体PK分析，帕妥珠单抗的中位全身清38 除率（CL）为0.24L/天，中位半衰期为18天[1]。参照一般生物等效性研究的设39 计，结合帕妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性等特点，本品不适用于交叉设计40 评价其生物等效性，建议采用随机、双盲、两组、平行对照的试验设计。 41 单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK 42 1

常见肿瘤规范化诊疗制度与流程

常见肿瘤规范化诊疗制度与流程为规范我院肿瘤诊疗行为，提高医疗质量，保障医疗安全，降低医疗费用，减轻患者负担，根据《卫生部办公厅关于开展市、县级医院常见肿瘤规范化诊疗试点工作的通知》（卫办医管发〔2010〕153号）通知精神，结合我院实际情况，制订本制度与流程。一、严格遵守《卫生部办公厅关于开展市、县级医院常见肿瘤规范化诊疗试点工作的通知》中的要求。二、八个常见肿瘤规范化诊治指南: 1.肺癌规范化诊治指南 2.肝细胞肝癌规范化诊治指南 3.宫颈癌规范化诊治指南 4.结直肠癌规范化诊治指南 5.乳腺癌规范化诊治指南 6.食管癌规范化诊治指南 7.胃癌规范化诊治指南 8.胰腺癌规范化诊治指南三、相关科室成立常见肿瘤规范化诊疗工作组，组长为科主任。在科室培训学习相关理论知识，针对本科实际情况，对照指南制订易操作的本科诊疗规范。四、对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，由临床医师和临床药师通过病例讨论确定。五、药剂科对相关科室提供必要的相关化疗药物信息，为此类特殊药品的新制剂、新采购药品提供详细的使用说明文件。

六、在工作过程中有何意见和建议请及时联系医务科，医务科及时向分管院长汇报，分管院长组织相关专家讨论提出整改意见，医务科按整改意见以书面的形式通知相关科室。七、常见肿瘤规范化诊疗诊治流程： 1．肺癌规范化

2.肝癌诊断流程发现肝脏占位 <1CM 1-2CM >2CM AFP ≥ 200ng/ml a AFP ＜200ng/ml 间隔3月复查超声及AFP b 肿物保持稳定18－24个月恢复每6个月监测肿物增大根据大小进入相应流程 2种动态显像检查c 均为肿瘤典型表现 1种为肿瘤典型表现无典型肿瘤表现无典型肿瘤表现任何1种动态显像检查典型肿瘤表现活检d 阳性阴性重复活检或影像学随诊诊断原发性肝癌

中国临床试验注册和发表机制及实施说明

中国临床试验注册和发表机制及实施说明 Statement for Chinese Clinical Trial Registration and Publishing System 吴泰相1，李幼平1，李静1，钟紫红2，贾万年3，代表中国临床试验注册和发表协作网 Taixiang Wu, Youping Li, Jing Li, Zihong Zhong, Wanlian Jia, on behalf of Chinese Clinical Trial Registration and Publishing Collaboration 执笔人单位： 1.卫生部中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre、循证医学教育部网上合作研究中心、中国临床试验注册中心，四川大学华西医院 Chinese Evidence-Based Medicine Center Ministry of Health of the People’s Republic of China, Chinese Cochrane Centre, Ministry of Education Virtual Research Center of Evidence-Based Medicine, Chinese Clinical Trial Register, West China Hospital, Sichuan University 2.中国医学科学院协和医科大学 Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences 3.《解放军医学杂志》编辑部 Editorial Board of Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army 2006年4月16～17日在成都召开第四届亚太地区循证医学研讨会期间，中国48家医（药）学期刊和中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR）、卫生部中国循证医学中心、循证医学教育部网上合作研究中心和Chinese Cochrane Centre的代表经过充分讨论达成共识，决定共同发起创建中国临床试验注册和发表机制,并成立“中国临床试验注册和发表协作网(Chinese Clinical Trial Registration and Publishing Collaboration, ChiCTRPC)”。这种临床医学研究管理新模式的创建和应用，将对提高中国临床试验信息透明度和质量、提高医学研究公信度发挥极其重要的作用。本文介绍其结构特点和运作方式。 1.中国临床试验注册和发表机制的结构特点中国临床试验注册和发表机制是医（药）学期刊、ChiCTR、技术支撑和教育体系三部分联合协调运行的机制。 1.1 医（药）学期刊是医（药）学科技事业的重要组成部分，是传播和交流医（药）学科技信息的主要载体，反映一个国家医（药）学研究和卫生事业发展水平，承载着为各类医疗卫生决策提供证据的重任，有着其他途径不可替代的重要导向作用[1]。医（药）学期刊是医（药）学研究结果的主要出口，发表的文献数量占医（药）学文献总量的70%[1]。要实行临床试验注册制度，必须有医（药）学期刊严把出口关，只有完全做到不发表未注册的临床试验，才能保证临床试验注册制度的完全实施。针对中国医（药）学期刊数量多，医（药）学从业人员数量大，对临床研究知识的掌握和理解程度不一，文章数量巨大质量偏低的特点，ChiCTRPC的成员期刊经讨论决定，从2007年1月1日起优先发表已注册的临床试验，根据各期刊情况，逐步过渡到只发表已注册试验报告。全国各医（药）学期刊是中国临床试验注册和发表机制中极为重要的环节，是整个机制成功运转的保障。我们希望全国医（药）学期刊积极参与到这件关系到医（药）学研究社会公信度的大事中来，团结一致，共同推动中国临床研究水平的提高。

各类肿瘤的治疗原则

第四章各类肿瘤的治疗原则一、头颈部恶性肿瘤头颈部恶性肿瘤是指颅底到锁骨上、颈椎前这一解剖范围内的所有恶性肿瘤，这些肿瘤可以来源于耳鼻咽喉、口腔、涎腺、头面部软组织、颈部软组织和甲状腺等部位，一般不包括颅内、颈椎及眼内的肿瘤。头颈部的恶性肿瘤大部分为鳞癌。本章只讨论鼻咽癌、鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤、喉癌和甲状腺癌。【头颈部恶性肿瘤的治疗原则】 1．抗肿瘤药物治疗前需取得明确的病理学或细胞学诊断，治疗期间应定期评估疗效。 2．头颈部恶性肿瘤的治疗方法复杂，各种治疗手段间的配合繁复，对个体化的要求较高，因此建议在有经验的中心治疗，并且以综合治疗组（MDT）的形式开展。 3．头颈部恶性肿瘤的各种治疗手段可能造成并发症，疾病本身和治疗都可能影响患者的营养状况，因此需重视患者的营养支持治疗、并发症的预防与处理。还需重视患者的对症治疗和护

理。在制定治疗计划时，应充分考虑到患者的耐受性。 4．患者的合并症会影响诊断、治疗、预后和生活质量。合并症评价应在治疗前完成，在制定整个治疗计划时应考虑合并症因素。 5．应重视生活质量的评估与改善。 6．由于同步化放疗的效果优于单纯放疗或序贯化放疗，但不良反应较重。因此建议在有经验的中心进行，并需重视不良反应的处理。 7．鼓励患者戒烟、戒酒，以免降低疗效。（一）鼻咽癌鼻咽癌传统上的标准治疗是放疗，但这一疾病在头颈部肿瘤中最易发生远处转移，并且局部晚期鼻咽癌在单纯放疗后局部复发率也较高，化疗在本病的治疗中发挥着越来越重要的作用。【适用范围和治疗目标】 1．同步放化疗和辅助化疗：对于局部晚期的鼻咽癌患者，同步化放疗序贯辅助化疗，与单纯放疗相比，可降低局部、区域和远处复发率，提高无进展生存率和总生存率。这一治疗策略适于T1-2aN1-3M0以及T2b-4 N0-3M0的患者。在同步化放疗后可加用。

临床研究方案-中国临床试验注册中心

临床研究方案放疗同步替吉奥胶囊治疗鼻咽癌临床研究研究者放射肿瘤科医院海军总医院申办者：海军总医院放射肿瘤科

一：前言鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。发病率有明显的地区分布。据估计，世界上80%的鼻咽癌病例发生在我国。治疗首选放射治疗，放疗后年生存率约为34-53%。到目前为止，其标准的治疗方案仍为以铂类药物为基础的联合化疗。由于铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。替吉奥为抗代谢药物，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾通过对酶的抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）的有效浓度持续更长的时间，同时减少５-ＦＵ胃肠道副反应。适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥可以在提高疗效的同时，还能降低患者的不良反应的发生率。替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变，增加放疗的敏感性，同时不增加患者严重的不良反应发生率。现进行放疗联合替吉奥胶囊治疗鼻咽癌的临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。二：研究目的 ◆主要研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS) ◆次要研究终点：不良反应（早期，晚期）三：研究设计本研究采用单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。研究采用随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同步放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同步放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期治疗结束时评价疗效。任何时间发现病情进展均可停止治疗。

贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)

附件1 贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述贝伐珠单抗是美国基因泰克公司原研、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌的治疗，商品名为AVASTIN TM[1]。截至目前，AVASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。AVASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，后增加非鳞NSCLC适应症。截至目前，AVASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。 AVASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。为更好推动生物类似药的开发，在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点， 1

中国临床试验注册中心关于开放临床试验公共管理平台(ResMan)的公告

中国临床试验注册中心/中国医学研究信息管理中心关于推广使用基于互联网的临床研究公共管理平台暨提供数据和安全监测服务的公告 Notification for opening the web-based medical research public management platform ResMan 为了促进临床研究的规范化管理，提高临床试验的质量和公信度，我们于 2010年 3月 1 日起正式开放基于互联网的临床研究公共管理平台（Research Manager, ResMan），供广大临床研究人员、医院科研管理部门、药物研发单位和 CRO 使用。现在，国际医学期刊编辑委员会已开始要求研究者在临床试验投稿时提供其原始数据（individual participants data, IPD）在公共数据库的信息，供编辑、审稿专家和公众共享【1】；共享临床试验原始数据（IPD）已经成为临床试验透明化的重要组成部分。一、什么是临床试验公共管理平台？临床研究公共管理平台(Research Manager, ResMan)是指将临床试验的管理流程、试验过程中记录的受试者基线资料包括人口学资料、入组时检查的基线数据、试验过程中的实施情况、结果数据等相关资料即“病历记录表（case record form, CRF）”的所有内容，基于互联网在线记录并传送到中央数据库保存管理。每项试验只允许该课题组研究人员进入并实施操作；对基金资助课题，项目管理者、试验申办者或投资者有权浏览实时资料但不能对之做任何更改。由研究者决定是否公开研究结果数据。数据一旦录入并保存，以后对数据所做的任何改动都会自动显示和追踪。研究者决定可公开的资料后，公众可通过“公众浏览”看到，以了解试验的进展情况和试验数据，但不允许看到或不能通过公开资料追索到受试者的任何个人信息。二、为什么要使用临床研究公共管理平台？ 1. 临床试验是研究者和参与者为解决医学领域的科学问题一起共同承担风险，为全社会获得相关医学知识所做出的奉献，因此，让全社会了解研究的细节是对奉献者最大的尊重； 2. 所有临床试验所获得的结果都可能应用于大众，涉及每一位公众的健康，因此，公众有权知道临床试验的所有细节和结果。无论试验结果如何，都应该让公众了解临床试验的细节，这是医学研究伦理的需要； 3. 项目管理机构、试验申办者或投资人可根据需要随时了解临床试验的执行情况和进度； 4. 让公众了解临床试验执行细节和过程可保证临床试验资料的真实性，增加临床试验的公信度； 5. 国际医学期刊编辑委员会要求投稿时需提交在公众可及（public accessible database）的公共数据库查询到原始数据，供医学期刊编辑和审稿专家审核稿件时核查； 6. 便于试验研究者保存和管理试验资料； 7. 可免除使用纸张记录，减少集中录入数据的错误可能性和工作量，提高记录可靠性，利于提高临床试验质量；