阿法骨化醇药物介绍

阿法骨化醇

【中文品名】阿法骨化醇

【药效类别】维生素类药

【通用药名】ALFACALCIDOL

【别 名】1α-Hydroxyvitamin D3, 1α-羟基维生素D3, 1α-羟基骨化醇,近羟维D3, 1-Hydroxy cholecalciferol, Delakrim, Eins Alpha, Etalpha, Un-aIfa, Onealfa, Alfrol, 1α-OHD3。 1α-OHCC, 1α-HCC, lα-D3, EB-644

【化学名称】(1α,3β,5Z,7E)-9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3-diol

【CA登记号】[41294-56-8]

【结构式】

【分子式】C27H44O2

【分子量】400.64

【收录药典】

【开发单位】中外制药株式会社，帝人制药株式会社 (日本)

【首次上市】1981年，日本

【性 状】

白色结晶或结晶性粉末。易溶于甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷，不溶于水、正己烷。mp135~138℃，[α]D25+28o[(C2H5)

O]。在空气中或见光易变质。

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【用 途】

维生素类药。为维生素D3的一个重要活性代谢物，并可改善维生素D代谢异常引起的各种症状。有促进肠道吸收钙，升高血清钙水平，促进骨形成的作用，并有调节骨内无机盐的作用，用于治疗低钙血症、痉挛、骨痛、骨病变、慢性肾脏器质性病变、副甲状腺机能减退、早产儿、维生素D缺乏性佝偻病、骨质疏松症等疾病。

【推荐合成路线】[1]

一、3β-羟基-5α-胆甾烷-6-酮(2)的制备

在干燥反应瓶中，加入胆固醇60g(155mmol)和冰乙酸240ml，搅拌下滴加发烟硝酸 4.5ml(107mmol)，冰-盐浴冷却下滴加发烟硝酸390m1(9.286mol)，约1h滴毕，继续搅拌0.5h，过滤，固体中加入冰乙酸570ml，水107ml和锌粉7lg(1.086mol)，于蒸汽浴上加热搅拌

1h，再改为油浴加热，搅拌回流l0h，冷却，加适量水，用乙醚提取数次，合并有机层，回收溶剂，剩余物中加人无水乙醇400ml和浓盐酸85ml，加热回流2h，加适量水至溶液浑浊，冷却，析出结晶，过滤，得粗品(2)。用乙醇-水重结晶，得(2)25g(40%)。

二、6,6-亚乙二氧基-5α-胆甾烷-3β-醇(3)的制备

在装有分水器的反应瓶中，加入(2)15g(37.5mmol)、正己烷500ml、乙二醇50ml (897mmol)和对甲苯磺酸单水合物110mg，加热搅

拌共沸脱水2h，反应毕，冷却，加入乙酸钠0.3g，搅拌，静置，分出己烷层，向其中加入少量乙醚，用2%乙酸钠溶液洗涤。乙二醇层加适量水，用乙醚提取数次，醚层用2%乙酸钠洗涤。合并所有的有机层，减压回收溶剂，析出白色块状物，得粗品(3)。用乙酸甲酯重结晶，得(3)12.6g(90%)。

三、6,6-亚乙二氧基-胆甾烷-3-酮(4)的制备

在干燥反应瓶中，加人吡啶182ml，冷却至0℃，加入三氧化铬182g(1.82mol)，搅拌下加入(3)12.6g(28.4mol)和吡啶100ml的溶液，室温搅拌l0h。反应毕，用乙酸乙酯稀释至500ml，经硅藻土50g柱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，收集洗脱液750ml，将此洗脱液用中性氧化铝100g(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，收集洗脱液1200ml，减压回收溶剂，析出绿色固体。将固体溶于乙酸乙酯40ml，用低于200目的中性氧化铝(洗脱液：乙酸乙酯) 纯化，收集洗脱液150ml，减压回收溶剂，得(4)12.3g(98%)。

四、2α-溴-6,6-亚乙二氧基-胆甾烷-3-酮(5)的制备

在反应瓶中，加入(4)10g(22.6mmol)、乙酰胺2.67g、四氢呋喃190ml，加热至 50℃，加乙酸3滴和氢溴酸1滴，缓慢滴加溴素3.61g (22.6mmol)和四氯化碳7ml的溶液 (保持溶液无溴素颜色)，滴毕，冰浴冷却，析出固体，过滤，用乙酸乙酯50ml洗涤，合并滤液和洗液，用氧化铝150g柱(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，收集洗脱液220ml，减压回收溶剂，得浅黄色固体(5)。

五、6,6-亚乙二氧基-胆甾-1-烯-3-酮(6)的制备

在反应瓶中，加入上步所得(5)、2,4,6-三甲基吡啶40ml，在氮气保护下，加热搅拌回流1.5h。反应毕，冷却至室温，加入乙醚

2.0ml，搅拌，混合物水洗，有机层减压浓缩至干，剩余物溶于适量甲醇中，此溶液经直径3cm的交联葡聚糖LH -20柱(l00g) 纯化，收集洗脱液，每10ml一份，用TLC分析[展开剂：环己烷-乙酸乙酯(3:1)]，合并25 ~33组份，减压浓缩至干，得固体。向此固体中加入2,4,6-三甲基吡啶40ml，在氮气保护下，加热搅拌回流0.5h。冷却，加入乙醚2.0ml，混合物水洗，有机层减压浓缩，向黑色胶状剩余物中加人适量甲醇（可加入少量乙醚增加其溶解性），加热溶解后，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色固体2.4g。滤液继续冷却，又析出固体，过滤，干燥，得白色固体1.6g，合并白色固体（化合物(3)和化合物(6)的混合物），共4.0g。将滤液减压浓缩至干，剩余物溶于三氯甲烷-正己烷(1:1)10ml，此溶液经直径4cm的交联葡聚糖LH-20柱(300g)[洗脱剂：三氯甲烷-正己烷(1:1)]纯化，收集洗脱液，每l0ml一份。用TLC分析[展开剂：环己烷-乙酸乙酯(85:15)]，合并29 ~37组份，减压浓缩至干，得固体。将固体重复上述柱层析一次，并按上法进行分析，合并25~36组份，减压浓缩至干，得(6)5.23g。

六、6,6-亚乙二氧基-lα,2α-环氧胆甾烷-3-酮(7)的制备

在反应瓶中，加入上步所得白色固体4.0g、(6)5.23g和二氧六环200ml，搅拌溶解，加入1.0mol/L氢氧化钠溶液50 ml，再滴加30%过氧化氢17 ml，约1h滴毕，继续搅拌20h，向反应物中加人适量水，用乙醚提取数次，合并有机层。水层用乙醚提取数次。合并所有有机层，水洗，浓缩至干，将剩余物溶于适量乙醚，水洗，浓缩至干，得(7)8.3g。

七、6,6-亚乙二氧基-胆甾烷-lα,3β-二醇(8)的制备

在干燥反应瓶中，加入粉末状四氢铝锂4.0g(105mmol)、乙醚140 ml，于0.5h内缓慢加入(7)8.3g(18.2mmol)，加热搅拌回流1h，补加四氢铝锂0.5g(13.2mmol)，继续加热搅拌6h。向反应物中加入适量乙酸乙酯，加热搅拌回流0.5h。反应毕，冷却，加入适量乙醚，用饱和酒石酸钾钠溶液洗涤，水层用乙醚提取数次。合并有机层，回收溶剂至干，剩余物溶于适量三氯甲烷-正己烷(1:1)，此溶液经直径4cm的交联葡聚糖LH-20 柱(300g)[洗脱液：三氯甲烷-正己烷(1:1)]纯化，收集洗脱液，每l0ml一份，合并53~79组份，回收溶剂至干，得(8)和6,6-亚乙二氧基-胆甾-lα,3α-二醇的混合物2.1g。

八、lα,3β-二羟基-5α-胆甾烷-6-酮(9)的制备

在反应瓶中，加人上步所得混合物2.1g、甲醇20 ml，搅拌溶解，加人对甲苯磺酸-水合物l00mg和95%乙醇20 ml，于25℃搅拌

12h。反应毕，加人适量饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，用乙醚提取数次，合并有机层，浓缩至干，得(9)和lα,3α-二羟基-5α-胆甾烷-6-酮的混合物。

九、lα,3β-二乙酰氧基-5α-胆甾烷-6-酮(10)的制备

在反应瓶中，加入上步所得混合物、乙酸酐50ml(529mmol)和吡啶5.0 ml ，于40℃搅拌48h。反应毕，加入适量稀硫酸液(pH4)，用乙醚提取数次，合并有机层，通氮气挥去溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得(10)和1α,3α-二乙酰氧基-5α-胆甾烷-6-酮混合物1.6g。母液浓缩至干，得(10)0.6g（含量>98%）。

十、1α,3β-二乙酰氧基-5α-胆甾烷-6-醇(11)的制备

在干燥反应瓶中，加入(10)0.6g(1.2mmol)、硼氢化钠l00mg(2.64mmol)和异丙醇50 ml，于25℃搅拌12h。反应毕，加人适量稀硫酸溶液(pH4)，用乙醚提取数次，合并有机层，浓缩至干，得(11)0.6g(98%)。

十一、lα,3β-二乙酰氧基胆固醇(12)的制备

在干燥反应瓶中，加入(11)45mg(89.6mmol)、吡啶10ml，于冰浴冷却至4℃，强烈搅拌下，滴加三氯氧磷0.2ml，滴毕，于25℃放置4h，加人适量稀硫酸溶液(pH4)，用乙醚提取数次，合并有机层，通氮气挥发溶剂至干，得(12)40mg(90%)。

十二、1α,3β-二乙酰氧基-7-溴-胆固醇(13)的制备

在于燥反应瓶中，加人(12)20mg(0.04lmmol)、正己烷0.75ml和苯0.75ml，于12℃加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲11.7mg

(0.041mmol)，保温搅拌10min，于冰浴上放置2min，析出固体，立即过滤，滤饼用冷的正己烷0.2ml×2洗涤，合并滤液和洗液，通氮挥发溶剂至干，得(13)20mg(85%)。

十三、1α,3β-二乙酰氧基-5α-胆甾烷-5,7-二烯(14)的制备

在干燥反应瓶中，加入(13)20mg(0.036mmol)、二甲苯0.4ml，加热至135℃，加入磷酸三甲酯0.1ml和二甲苯0.3ml的溶液，保温搅拌1.5h，通氮气挥发溶剂至干。剩余物溶于正己烷-乙醚(3:1)0.3ml，此溶液经氧化铝l0g (2×2cm)柱纯化，依次用正己烷-乙醚(3:1)110ml