细胞信号转导异常与疾病

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第七章细胞信号转导异常与疾病

第一节细胞信号转导系统概述

一、受体介导的细胞信号转导通路

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式

第二节信号转导异常发生的环节和机制

一、细胞外信号发放异常

二、受体或受体后信号转导异常

第三节与信号转导异常有关的疾病举例

一、胰岛素抵抗性糖尿病

二、肿瘤

三、心肌肥厚和心衰

第七章细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导系统(signal transduction system或cell signaling system)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述

信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。

一、受体介导的细胞信号转导通路

细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。

化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺

素、细胞的代谢产物，如ATP、活性氧、进入体内病原体产物、以及药物和毒物等；②气味分子；③细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞粘附分子等）。

能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白称为受体。受体为膜受体和细胞内受体。膜受体占受体的大多数，细胞内受体主要是核受体。图7－1显示了真核细胞中细胞受体介导的信号转导通路。

(6版图7－1)

(一)膜受体介导的跨膜信号转导通路举例

膜受体一般为跨膜的糖蛋白，具有能与配体结合的膜外区，跨膜区和细胞内区，根据它们在结构上的同源性和信号转导模式

上的类似性，可将它们分为不同的受体类型或家族。如G蛋白偶联受体（GPCR ）家族、酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族、细

胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK) 型受体家族(如TGFβR等)、死亡受体家族(如TNFR，Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子（如钙粘素，整合素）等。以下介绍主要膜受体介导的信号转导通路。

1．G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR) 又称七次跨膜受体，其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前

列腺素以及光、气味等，在细胞代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。

此外，GPCR还介导多种药物，如β肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱

能药物、阿片制剂等的作用。

G蛋白是信号跨膜转导过程中的“分子开关”。由α、β、γ三个亚基组成，

Gα又分为Gs、Gi、Gq、G12 四个亚家族。G蛋白偶联受体与激动剂结合后，能使能Gα由与GDP结合的非活

性形式转为与GTP结合的活性形式，并与G

βγ解离，活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：

（1）通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶(AC)，并引发cAMP-

PKA通路。蛋白激酶A（PKA）能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。

（2）通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。

（3）通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC ），产生脂质双信使DAG和IP3。DAG可激活蛋白激酶C

(PKC)，后者可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。如在血管平滑肌细胞

中的PKC能使Ca2+通道磷酸化，激活电压依赖性的Ca2+通道，造成细胞外Ca2+内流。

而IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使内质网/肌浆网释放Ca2+，导致细胞内Ca2+浓度增高，从而增加平滑肌和心肌的收缩力

。Ca2+还能激活Ca2+－钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(CaM-K)。

（4）G蛋白-其他磷脂酶途径除激活PLC外，GPCR还能激活其他磷脂酶，如激活磷脂酶A

（PLA2），促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的

2

生成；激活磷脂酶D（PLD），产生磷脂酸等，它们也是细胞内重要的脂质第二信使。

（5）PI-3K－PKB通路磷脂酰肌醇-3激酶( phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K)

能被包括激活G蛋白和小G蛋白在内的多种细胞外信号所激活。活化PI-

3K能使磷脂酰肌醇分子中的3位羟基磷酸化, 其产物PI(3, 4)P2 和PI(3, 4, 5)P3能激活被称为PDK的蛋白激酶，后者再激活蛋白激酶B(PKB)/Akt。PI-3K- Akt /PKB 通路能促进细胞存活和抗凋亡，并参与包括调节细胞的变形和运动在内的多种功能。

（6）离子通道途径，已证明多种G蛋白偶联受体与配体结合后，还能直接

或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。

2．酪氨酸蛋白激酶型受体(receptor tyrosine kinase, RTK) 和与酪氨酸蛋白激酶连接的受体

RTK包括近20种不同的受体家族，其中有胰岛素受体、多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。它们在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用。受体的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase,

PTK）区。配体与受体结合可以诱导受体发生二聚化，并导致受体的PTK激活。激活的受体可以结合多种含有SH2区、磷酸化酪氨酸结合区(phosphotyrosine