宫颈大细胞神经内分泌癌的诊治进展_李俊敏

宫颈大细胞神经内分泌癌的诊治进展
李俊敏，席勇，高景春△
【摘
要】宫颈大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma ，LCNEC ）是一种罕见类型的宫颈恶性肿
瘤，因其复发率高，易发生早期转移，具有高度侵袭性，故即使在早期经系统治疗，其预后也极差。

宫颈LCNEC 临床表现与其他类型宫颈癌无异，目前术前及术后标本的组织病理学及免疫组织化学检查是其主要的诊断方法。

一部分宫颈LCNEC 患者存在高危型人乳头瘤病毒（HPV ）感染，但该病发生与高危型HPV 感染无关。

由于其独特的生物学特性，所宫颈LCNEC 的预后较差，随访较其他类型宫颈癌更加频繁。

宫颈LCNEC 的治疗方案主要是通过回顾总结得到，目前尚无统一治疗方法。

因其与宫颈小细胞神经内分癌有相似的生物学特征，所以其治疗方案主要参考宫颈小细胞神经内分泌癌，主要采用联合治疗方法，手术联合放化疗有助于提高患者的远期生存率，因此有关宫颈LCNEC 的诊治研究更为迫切。

【关键词】宫颈肿瘤；癌，神经内分泌；诊断；治疗；预后
Progress of Diagnosis and Treatment of Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Uterine Cervix LI Jun -min,XI Yong,GAO Jing-chun.Department of Gynecology,The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China Corresponding author:GAO Jing-chun,E-mail:jingchun_gao@
【Abstract 】Large cell neuroendocrine carcinoma （LCNEC ）of the uterine cervix is a rare but highly aggressive
malignancy that tends to spread and recur early even in its early stage.The prognosis is very poor despite multimodal treatments.The clinical symptoms of LCNEC of the uterine cervix are similar to others kinds of cervical cancer.And the accurate diagnosis requires tissue pathology and immunohistochemistry for nueroendocrine markers.Neuroendocrine carcinomas sometimes are infected with high-risk human papillomavirus （HPV ),but they are the subtype of cervical cancer that does not appear to be associated with HPV exposure.Because of the aggressive nature of LCNEC of the uterine cervix,the expert examine the patients more frequently in the postreatment period.The overwhelming majority of available data related to its treatment derive from retrospective analyses or small case series.LCNEC of the uterine cervix seem to behave similarly to their more common counterpart,small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix.So the treatment of LCNEC is refer to the small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix,which is the combination of management (surgery+chemotherapy ±radiation).The combination can prolong the life time of the patient.Because of their peculiar clinical and biological features and the lack of literature data,there is an urgent need to study LCNEC of the uterine cervix.
【Keywords 】Uterine cervical neoplasms ；Carcinoma ，neuroendocrine ；Diagnosis ；Treatment ；Prognosis
（J Int Obstet Gynecol ，2017,44：40-43）
·综述·
作者单位：116011辽宁省大连市，大连医科大学附属第一医院妇科通信作者：高景春，E-mail ：jingchun_gao@
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审校者
宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，随着早期
有效的癌前病变筛查及治疗，中国宫颈癌的发病率逐渐降低，宫颈癌以鳞癌为主（约占69%），其次是腺癌（约占25%），而宫颈神经内分泌癌所占比例不到5%，宫颈大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma ，LCNEC ）更是一种罕见的病理类型。

由于其发病率低且文献报道较少，对其发病机制、临床表现、诊断及治疗了解甚少。

直到1997年，美国病理学家协会和美国国立癌症研究所将宫颈神经内分泌癌分为4种类型：小细胞神经内分泌
癌、LCNEC 、典型类癌和不典型类癌，LCNEC 才逐渐得到了解，并引起重视。

由于其具有高度的侵袭性，大部分患者在发病早期即有淋巴转移。

宫旁蔓延及
淋巴脉管浸润是宫颈神经内分泌癌的主要转移途径。

这可能与宫颈神经内分泌癌的高度侵袭性和早期易转移有关[1]。

现阶段有关宫颈LCNEC 的临床资料和实验室研究鲜有报道，现综述宫颈LCNEC 的最新研究进展，为临床诊治提供参考。

1诊断
1.1临床表现宫颈LCNEC 的临床表现较其他类型宫颈癌无异，主要表现为阴道出血、流液和宫颈不规则的肿块。

仅极少数患者以低血糖、Cushing 综合
征、癌旁综合征等神经内分泌症状为主要临床表现[2]。

大部分宫颈LCNEC患者易发生早期侵袭和转移，以淋巴转移较为多见。

常见转移部位为子宫内膜、盆腔骨骼、肝脏、肺和脑[3]。

故部分患者表现出转移部位症状和体征。

1.2辅助检查宫颈神经内分泌癌的诊断依赖于组织活检的病理学及神经内分泌标记物检测结果。

由于宫颈神经内分泌癌的发病率低及其组织病理学表现不典型，临床工作中易出现误诊或者漏诊。

由于宫颈神经内分泌癌易发生侵袭和转移，因此患者需进行相关辅助检查，包括妇科三合诊、胸部X线检查、静脉肾盂造影、宫颈细胞学涂片和直肠镜检查等。

如果有肝脏或者肺转移的症状或者影像学表现时，还需行颅脑磁共振成像（MRI）检查。

如果患者经济条件允许，可建议患者进行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查，以更好地影像学评估。

2病理
宫颈LCNEC的病理学特征复杂，因此明确诊断需要综合术前组织活检和术后标本病理结果[4]。

①肉眼观特征：病灶最大直径通常3～5cm，呈息肉样或外生型肿块，切面呈白色或黄灰色，伴有出血和坏死[5]。

②细胞学特征：癌细胞通常较大，无序地相互重叠簇拥在一起，常折叠或扭曲，并常见坏死灶；细胞核直径是正常细胞核的3倍以上，呈圆形或椭圆形，核染色质中含有神经内分泌细颗粒，常有1～3个嗜酸性核仁；不存在角化和腺体结构，且胞浆丰富[6-7]。

③免疫组织化学特征：嗜铬粒蛋白（CgA）、神经细胞黏附因子（CD56）、突触素（Syn）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）是特征性标志物，常呈阳性，部分肿瘤细胞可见甲状腺转录因子1（TTF-1）、细胞角蛋白20（CK20）、p16和p63阳性[8]。

p53、雌激素、孕酮和CD10通常呈阴性。

部分病例中检测到有高危型HPV的感染，如HPV16、HPV18型，既往报道有显示宫颈LCNEC病例中有高危型HPV感染[9-11]，但最新研究发现所有宫颈神经内分泌癌均与HPV感染无明确相关性[12-13]。

3治疗
宫颈LCNEC与宫颈小细胞神经内分泌癌具有相同的生物学特性，所以治疗方法主要参考宫颈小细胞神经内分泌癌。

临床也可见混合性肿瘤，即肿瘤同时含有神经内分泌癌、鳞癌或者腺癌成分。

关于神经内分泌癌成分占混合性肿瘤比例的高低与患者预后间的关系目前研究尚少，但混合性肿瘤中神经内分泌癌成分直接决定了肿瘤的生物学特性和预后。

因此，只要肿瘤中含有神经内分泌癌的成分，均应按照神经内分泌癌的治疗原则治疗[14]。

基于2011年妇科肿瘤协会（SGO）和2014年世界妇科癌症组织（GCIG）专家建议和文献的回顾总结达成一致意见[15-16]，即4种宫颈神经内分泌癌的治疗无明显差异，对于各期的神经内分泌癌推荐联合治疗方法，且手术联合放化疗有助于提高患者的远期生存率[17-19]。

3.1ⅠA1～ⅡA期患者对于ⅠA1～ⅡA期的患者，如果肿瘤病灶直径≤4cm，首选手术联合同步放化疗。

手术方式通常为广泛性子宫切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，对于是否保留卵巢目前尚无定论，鉴于该病具有易转移、易复发及高度侵袭性的特性，所以即便对于早期的年轻患者也不建议保留生育功能。

此外，由于卵巢可能会有微小的、肉眼看不到的病灶，放疗时又照射不到卵巢，所以也不建议保留卵巢[12]。

术后追加同步放化疗。

化疗参照小细胞肺癌治疗方案，首选顺铂+依托泊苷方案进行全身化疗，每3周化疗1次，化疗第1天按50mg/m2剂量静脉注射顺铂，化疗第1～3天按100mg/m2剂量静脉注射依托泊苷，同样剂量化疗2～3次。

化疗同时接受系统放疗。

如果肿瘤病灶直径＞4cm，SGO和GCIG推荐先行新辅助化疗后再行手术+同步放化疗。

3.2ⅡB～ⅣA期患者对于ⅡB～ⅣA期的患者，首选同步放化疗+系统化疗。

化疗方案以顺铂+依托泊苷为主，至少化疗6个疗程。

放疗方案选择体外放疗45Gy联合40～45Gy近距离放射治疗。

3.3ⅣB期患者对于ⅣB期患者采用姑息治疗，主要是放化疗，化疗方案以顺铂+依托泊苷为主，有专家建议增加化疗剂量，顺铂剂量增加为60mg/m2，依托泊苷剂量增加为120mg/m2。

3.4宫颈LCNEC合并妊娠宫颈LCNEC合并妊娠的患者极罕见，治疗也比较复杂。

是否终止妊娠以及分娩方式的选择都存在争议，主要参考妊娠时间及患者本人的意愿。

目前只有Li等[20]报道了1例宫颈LCNEC合并妊娠，患者孕18周，ⅡB期，考虑到为妊娠早期以及这种疾病的特点，患者选择了立即终止妊娠并接受了手术+放化疗。

经过治疗，患者预后较好，无瘤生存期达21个月。

4预后和随访
有回顾性研究显示：国际妇产科联盟（FIGO）临床分期、病灶直径大小以及病理组织学成分是影响
预后的主要因素[21]。

Embry等[17]总结了62例LCNEC 患者，中位年龄为37（21～75）岁，病历中记录分期的有52例，按照FIGO分期：Ⅰ期36例（58%），Ⅱ期10例（16%），Ⅲ期1例（2%），Ⅳ期5例（8%）。

总体中位生存时间是16.5个月（0.5～151个月）。

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的中位生存时间分别为19、17、3、1.5个月。

另有研究显示：淋巴结阳性、宫颈深部间质浸润及淋巴脉管间隙受侵（LVSI阳性）与患者预后无关[22]。

由于宫颈LCNEC具有高度侵袭性及易复发，所以其随访的频率较普通类型宫颈癌患者要高，推荐宫颈LCNEC的随访：每3个月复查1次持续2年，然后每4～6个月复查1次持续3年，之后每年查1次。

复查项目包括：询问症状、系统查体，定期超声检查、CT和胸部X线检查，有高危因素的患者还应定期复查PET-CT[12]。

5复发的治疗
复发的宫颈LCNEC治疗方案的选择主要参照神经内分泌肺癌。

对于之前未接受过顺铂+依托泊苷方案化疗的患者，首选治疗方案是顺铂+依托泊苷。

对于之前接受过顺铂+依托泊苷方案化疗的患者，选用单药化疗或者多药联合化疗。

单药化疗可选择多西他赛、拓扑替康或伊立替康，多药联合化疗常选择长春新碱和阿霉素联合环磷酰胺。

也可以采用拓扑替康和紫杉醇联合贝伐单抗[血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂]治疗，剂量参考由美国国立癌症研究所资助的一项独立的Ⅲ期临床试验（GOG240）研究中复发性宫颈癌（鳞癌和腺癌）的治疗[23]。

尽管这种治疗方法对于复发性宫颈LCNEC的疗效目前无临床试验研究证实，但仍推荐这种方案，原因如下：①这种方案治疗复发性宫颈癌疗效明显。

②复发性小细胞肺癌的单药治疗方案有拓扑替康、多西紫杉醇和伊立替康，因此推测与拓扑替康联合紫杉醇相比单药治疗疗效相当或者更好。

③研究显示95%的宫颈小细胞神经内分泌癌表达VEGF[24]，贝伐单抗虽增加细胞毒性，但并不影响患者的健康和生活质量，并且能有效延长患者生存期[25]。

6新的治疗方法
研究发现贝伐单抗有助于延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[26-27]。

关于多糖（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的作用最近也有学者在研究[28]。

此外关于宫颈神经内分泌癌的分子蛋白通路的研究成为热点，可作为新的肿瘤标志物，并根据其研制新的药物，抑制肿瘤生长并改善预后[29]。

对于早期没有转移的患者，生存素对于预后的指导也有一定帮助[30]。

7结语
总之，宫颈LCNEC是一种复发率高，易早期发生转移，具有高度侵袭性的罕见恶性肿瘤，预后极差。

组织病理学及免疫组织化学检查是其主要的诊断方法。

现有的研究已证明，手术联合放化疗方案的综合性治疗可以提高患者的生存率，改善预后，靶向治疗有望成为新的治疗方向。

关于宫颈LCNEC的诊治目前尚有许多争议，因此迫切需要全世界、多中心的合作形成大样本的研究，为临床工作提供更多的诊治指导。

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（收稿日期：2016-09-08）
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