药效学

（二）药物作用的两重性
治疗作用 不良反应 原则：应尽量发挥药物的治疗作用，减少药 物不良反应的发生率。
• 1878年，Langley提 出受体假设:
阿托品和毛果芸香碱的抗猫 唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实 验
第二节 药物作用机制的受 体理论
• 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分α、 β两种类型 • 1955年选择性β受体拮抗剂发现，证实上述 假说。 • 二十世纪70年代已证明N型胆碱受体的存在， 后又分离、提纯到该受体蛋白，并精确测定 其氨基酸顺序。 • 1972 Sutherland 发现cAMP及其与b受体之 间关系，创立了第二信使学说。
G蛋白偶联受体：G-protein coupled receptors
• 是通过G蛋白连 接细胞内效应 系统的受体。 a, b, D, 5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G 蛋白偶联受体。
G蛋白介导的生理效应
信号分子 受体 G蛋白 Gs Gs Gt（转导 素） Golf Gq 效应器 腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 cGMP磷酸二酯酶 腺苷酸环化酶 磷脂酶C 生理效应 糖原分解 记忆与学习 视觉兴奋 嗅觉 趋化
四、受体激动与信号转导
• 第二信使：介导配体和受体结合后信息转 导的细胞内物质，如cAMP、 cGMP 、 肌醇 磷脂、Ca2+ 、廿碳烯酸、ＮＯ等，它们可 以将获得的信息增强、分化、整合并传递， 引发特定的生理或药理效应
受体分类
根据受体存在的标准分为：
（一）受体类型 • 细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受 体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受 体、组胺受体、胰岛素受体等。 • 胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素 受体等。 • 胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体 （也存在于细胞质内）。
三 受体类型
• 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效 应性质、受体位置特点等分为： • 含离子通道受体 • G蛋白偶联受体 • 激酶偶联受体 • 核激素受体
肾上腺素 β-肾上腺素能 受体 5-羟色胺 光 气味剂 fMet肽 5-羟色胺受体 视紫质 嗅觉受体 趋化因子受体
乙酰胆碱
毒蕈碱受体
Gi
抑制腺苷酸环化 酶
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起博变慢
配体门控离子通道受体：
Ligand-gated ion channel receptor
• 它们是直接连接离 子通道的受体，起 着快速的神经转导 作用。
阿托品
抑制腺体分泌
松弛平滑肌
阿托品：
眼睛 散瞳、升压、调节麻痹 腺体 抑制分泌 先兴奋后抑制
加快心率
内脏平滑肌 松弛
需要全身麻醉患者 胃肠绞痛（解痉）患者
抑制腺体分泌
松弛平滑肌
治疗作用
副作用
副作用
治疗作用
阿司匹林
麻黄碱 麻黄碱 （晚间）
哮喘 中枢兴奋作用 中枢抑制药
阿司匹林（长期服用）
风湿 胃溃疡和胃出血 抗酸药碳酸钙 PG类药物保护胃粘膜
对因治疗：针对病因治疗。用药后消除了 原发致病因子，彻底治愈疾病。也称治本。 对症治疗：用药改善了患者疾病的症状。 也称治标。
某些 原因 疼痛 休克 治本 细菌 感染
高热
惊厥
治标
镇痛药
抗生素
解热镇痛药
不良反应
凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的 反应统称为药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）。 少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药 源性疾病(drug induced disease)，例如庆大霉素 引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。
酶活性受体：tyrosine kinase-linked receptors
• 它们是结合细胞内蛋白 激酶的膜受体。
• 胰岛素 • 上皮细胞生长因子(EGF) • 血小板衍生的生长因子 (PDGF) • 转化生长因子b (TGF b) • 胰岛素样生长因子(IGFs)
等受体属于具有酪氨酸 激酶活性的受体。
• 1913年，Ehrlich （埃尔里赫）根据抗体对 抗原性物质具有特异性结合提出受体概论; 并在研究化疗药物抗寄生虫作用时提出“锁 和钥”的配体受体作用模型学说。
受点 配体
体内能与受体特异结 合的物质。 内源性递质 激素 自体活性物质 药物
准确识别并特异性与配体结 合的特定部位，该部位立体 构象具有严格的立体专一性 而选择性强。
三致作用：致突变、致癌、致畸变。 致畸作用：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。
致突变、致畸和致癌作用：
• 为保证用药安全，一些新药研究要求开展 三致 （致畸、致突变、致癌）特殊毒性试验。
结核、红斑狼疮 反应停事件： 艾滋病导致的极 度虚弱 沙利度胺（thalidomide, 反应停） 卡波济肉瘤、骨 髓移植时发生的 移植物抗宿主病 对孕妇怀孕 畸形婴儿 多发性骨髓瘤 早期妊娠呕 抗血管生成作用
四环素类广谱抗生素： 葡萄球菌假膜性肠炎 白色念珠菌继发感染
难辨梭状厌氧芽胞杆菌产生 霉素而引起肠道粘膜急性休 克性炎症，在坏死的粘膜上 形成假膜。
伪膜性肠炎：
• 伪膜性肠炎为抗生素疗法的严重并发症，病死率高达44%。 • 最容易引起伪膜性肠炎的抗生素有林可霉素和氯林可霉素。实际上 所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎。 • 抗生素抑制肠道正常菌群，而耐药的难辨梭状芽胞杆菌乘机繁殖， 并可产生肠毒素，使结肠粘膜发生坏死和形成伪膜。 • 伪膜是由纤维素，坏死细胞和少量炎症细胞构成的。病情严重的患 儿可发生肠穿孔及中毒性休克。 • 常见症状有腹泻、发热、腹痛、腹胀、恶心和呕吐。腹泻常在抗生 素疗程中的第2～9天发生，大便水样或粘液样，可带血液，常排出 伪膜。
伪膜性肠炎
鹅口疮（thrush）又名雪口病、白 念菌病（moniliasis），是由真菌 传染，在粘膜表面形成白色斑膜的 疾病
不良反应
4
后遗效应：指停药后，血药浓度已降低 至最低有效浓度以下，仍残存的药理效应。

苯巴比妥催眠 →次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素→肾上腺皮质功能低下， 持 续数月
药物作用的方式
局部作用：无需药物吸收而在用药部位 发挥直接的作用。如：氧化锌、硫酸镁、 局麻药。 全身作用：是药物在吸收后，随血液循 环分布到各组织器官而发挥的作用又称 吸收作用或系统作用。如口服降压药的 作用。
3、药物作用的概念
药物的治疗作用：是指患者用药后所引起 的符合用药目的的作用，有利于改变病人 的生理、生化功能或病理过程，使患病的 机体恢复正常。
小分子药物 （半抗原） ＋体内蛋白质
很小量即可
抗原
不良反应 Ⅰ型过敏反应：过敏性休克，哮喘，麻疹， 血管神经性水肿等。如青霉素、头孢菌素。 Ⅱ型溶细胞反应：溶血性贫血，粒细胞减 少症，血小板减少性紫癜等。如磺胺类药 物、氯霉素。 Ⅲ型免疫复合物反应：血清病，类风湿性 关节炎，内源性哮喘等。 以上为速发型。 迟发型Ⅳ型变态反应：接触性皮炎，药热 等。
六 受体的调节 • 受体调节：受体和配体作用过程中，其有关 的受体数目和亲和力发生变化。 指只对一种类型受体的 同源脱敏： • 调节方式： 脱敏 激动剂的反应下降，而
对其他类型受体激动剂 的反应性不变。 指受体对一种类型激动 异源脱敏：
剂脱敏，而对其他类型 受体的激动剂也不敏感。
增敏：与受体脱敏相反的现象。
吐疗效极佳
停药反应（补充） 指长期服用某些药物，突然停药后原有 疾病加剧，又称反跳反应。 例：普萘洛尔长期使用。
特异质反应（补充）
指某些药物可使少数病人出现特异性的 不良反应，反应性质可能与常人不同。 例：琥珀胆碱
四、其他
药品不良反应 • 世界卫生组织的定义： 药物不良反应是药品在正常反应剂 量使用，人体发生有害的、非期望的反应。 • 我国《药品不良反应监测管理办法》： 合格药品在正常用法和用量下，出现的 与用药目的无关或意外的有害反应。 • 不良事件
细胞核激素受体：nuclear receptors
亲脂性的激素， 如糖皮质激素、 甲状腺素、维A 酸(retinoic acid)、维生素A、 维生素D等在细 胞核内有相应的 受体，称为细胞 核激素受体
受体调节
当受体调节仅涉及受体数量或密度的变化，分 别称为：
• 受体下调（向下调节）：长期使用激动剂， 使受体数目减少或亲和力下降。异丙肾上腺 素 →疗效下降 • 受体上调（向上调节）：长期使用拮抗剂， 使受体数目增多或亲和力增强。普萘洛尔 → 敏感性增强
不良反应
（1）副作用
（2）毒性反应 （3) 过敏反应 （4）后遗效应 （5）继发反应 （6）特殊毒性 致癌、致畸、致突变 （7) 停药反应 （8) 特异质反应
不良反应 1 副作用：治疗剂量出现的与治疗目的无关 的不适反应。 原因：由于药理效应选择性低，涉及多个 效应器官，当某一效应用作治疗目的时， 其他效应就成为副作用。
万洛事件 • 2007美国默克公司召回罗非昔布 • 心血管、卒中风险
药物作用的选择性和两重性
药物作用的特异性与药理效应的选择性不一 定平行。 药理效应在不同器官，甚至同一组织，也可 产生不同效应。 药物作用选择性的原因： ①药物与组织亲和力大， ②组织细胞对药物的反应性高。 意义： ①选择性高，活性高，针对性强； ②选择性低，作用广，针对性不强，不
慢性毒性 (chronic toxicity): 长期用药由蓄积发生 临床上应密切观察毒性反应的先兆指标，及时调整 用量或改用其它药物，以防毒性反应的发生或加剧
不良反应 3 过敏反应：机体受药物刺激时,发生的异 常免疫反应，引起机体生理生化障碍或组 织损伤。 常见于少数过敏体质病人， 引起。 大分子多肽/蛋白质
一、药物作用的性质和方式
药物作用（drug action） 指药物与机体生物大分子相互作用所引 起的初始作用，是始动因素。 药物效应（drug effect） 原发作用所引起机体生理、生化功能的 继发性改变，是机体反应的具体表现，是 药物作用的结果。 药物作用的性质 兴奋：是指药物使机体功能加强。 例如：肾上腺素增加血压 抑制：是指药物使机体功能减弱。
特点：较轻微，为可逆性的功能变化 难以避免，有时可设法纠正 应向病人作以交待，如：阿托品、 麻黄碱
（2）毒性反应（toxic reaction）：
用药剂量过大或时间过长引起的机体损伤性反应 特点：
• 一般发生在过量时 • 毒性反应在性质和程度上与副作用均不 同 • 对病人危害大 不可逆，但可预知而避免 急性毒性 (acute toxicity): 毒性立即发生 •
受体
介导细胞信号转导的功能 性蛋白质、核酸、脂质， 能识别周围环境中的某些 微量化学物质，并与之结 合，通过中介的信息放大 系统，放大、分化整合功 能，触发后继的生理反应 或药理效应。
受体的特性：
• 特异性：高度识别能力，特定的受体只与 某种特定的配体结合。与受体的结构专一 性或立体选择性相关。 • 高亲和力：受体可识别周围环境中微量的 配体。 • 饱和性：受体数量是有限的，能结合的配 体量也是有限的。 • 可逆性：配体与受体结合是化学性的。绝 大多数的结合是通过范德华力、离子键、 氢键结合的。 • 受体亚型、分布和分子特征
Pharmacology
药理学
Chapter 3
受体理论与药物效应 动力学
第一节 药物的基本作用
• [基本要求] • 掌握：药物的基本作用：兴奋作用和抑制作用。 药物作用的概念：治疗作用，不良反应：副作 用、毒性反应、过敏反应、继发性反应、后遗 效应、致畸作用、致突变、致癌作用。受体、 配体、激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮 抗剂、效价、效能、量反应、质反应、LD50、 ED50、治疗指数、耐受性、抗药性、药物依赖 性、药物的协同作用与拮抗作用等概念。 • 熟悉：药物作用的量效关系曲线；竞争性拮抗 剂和非竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线影响的 特点。影响药物作用的因素。 • 了解：药物作用机制、受体类型、第二信使和
不良反应
与药理作用有关？
多大剂量？
可预知吗？
副作用
毒性反应 过敏反应
有
有 无
治疗量
中毒剂量 无关，很小剂量即可
可
可 不可
继发性反应（secondary reaction）：
继药物治疗作用后产生的不良后果，又称治疗矛盾。
长期应用广谱抗生素后，肠道菌群失调， 使敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，引起继 发性感染，称为二重感染。