《中国药典》2010年出版三部

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《中国药典》2010年版三部通则、附录专题讨论会会议纪要

按照《中国药典》2010年版编制工作的统一部署，我委于2008年12月18-19日在京召开了《中国药典》2010年版三部凡例、部分通则及无菌检查法等通用性附录的专题讨论会。来自药典委员会微生物专业委员会、病毒疫苗专业委员会、细菌疫苗专业委员会、血液制品专业委员会、重组技术制品专业委员会的部分委员和相关专家，参与生物制品批签发的7个省级药检所，以及生产疫苗、血液制品、重组技术制品的10个企业，我会生物制品处和业务综合处相关负责人共计30余人参加了会议，会议对《中国药典》2010年版三部凡例、7个通则及6个通用性附录的修订进行了认真讨论，形成了基本一致的意见。现将会议纪要如下：

一、对凡例的增修订意见

1、根据生物制品生产的实际情况，对本版药典未收载的原辅料质量标准要求在凡例中进一步明确。

2、针对疫苗生产企业在生产中为防止微生物污染而普遍使用抗生素的情况，为保证疫苗使用的安全性，在基本要求项下增订对生产过程使用抗生素的相关要求；同时为减少防腐剂在生物制品中的使用，避免因防腐剂导致的疫苗安全性隐患的发生，对在成品中加入防腐剂的使用情况增订相应的规定。

3、根据生产实际情况，为进一步提高疫苗的质量和安全，在基本要求项下第八条“生产及检定用动物”中，对病毒性疫苗生产用细胞基质来源的动物清洁级别进行相应提高；并增订需用动物传代的生产用菌、毒种应采用SPF级动物进行传代的规定。

4、基于有机溶剂对人体的危害，参照现行版《中国药典》二部和《欧洲药典》对药品残留有机溶剂的相关要求，在基本要求项下第九条中，增订对生物制品生产过程中有机溶剂的使用和成品中的残留量限制的相关规定。

5、原精确度项下第十一条（4）条“除另有规定外，检定用的诊断试剂应经国家药品监督管理部门批准”，由于此项规定内容不明确，为避免引起歧义，建议取消。

6、为避免引起歧义，将原包装、标签项下第二十二条内容明确为：除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品组合包装，独立包装的复溶冻干制剂的稀释剂应有生产批准文号。

7、参照《中国药典》二部，在精确度项下增订试验中对供试品取用量计算的相关规定。

二、对通则的修订意见

（一）生物制品分批规程

1、明确生物制品批号应由质量保证部门审定。

2、在原第2条项下增订亚批编制的具体要求。

3、为保证同批制品的均一性，减少亚批数量，避免在亚批的基础上再出现亚批的情况，在原第4条项下增订相关规定。

（二）、生物制品包装规程

在药品说明书项下，取消原规程对预防类、治疗类和诊断类制品说明书的具体规定，增订对人血液制品说明书中增加有关病毒安全性相关警示语的要求。

（三）、生物制品分装和冻干规程

1、原第二条第1项对分装容器的灭菌要求，由规定具体灭菌时间和温度修订为按照验证结果确定灭菌工艺以确保达到灭菌效果。

2、对原第三条第2项关于共用分装、冻干车间及设施的规定进行了修订，按照治疗类和预防类生物制品、不同给药途径生物制品、灭活前后生物制品的分类对不能共用分装、冻干车间及设施的情况予以规定。

3、为避免引起歧义，取消原第五条第1项对待分装制品无菌检查时间有效性的规定，增订对半成品配制完成至分装的放置时间的要求。

4、取消原第六条第7项对制品实际分装量的具体要求，原则上要求制品分装量应多于标示量，应保证每瓶制品装量检查符合规定。

5、在原第七条第3项下，明确真空封口者应在成品检定中抽样测定真空度。

6、将原第九条项下关于亚批抽样的相关要求纳入分批规程的相应项下规定。

（四）、生物制品生产检定用菌毒种管理规程、生物制品国家标准物质制备和标定规程、生物制品贮藏和运输规程、生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程

会议介绍了上述通则的修订情况，并在会议上提交了修订意见初稿，但因时间限制未在本次会上进行深入讨论。

三、对通用性附录的修订意见

（一）、无菌检查法

根据北京市药检所和其他6个参与生物制品批签发的省级药检所的验证和复核结果，对三部无菌检查法进行了以下修订：

1、采用金黄色葡萄球菌替代乙型溶血性链球菌进行培养基灵敏度检查，培养基灵敏度检查用菌种与二部完全统一。

2、直接接种法中不强调一对一接种或混合接种，文字描述方式与二部一致。

3、膜过滤法所用滤膜孔径仍保留“不大于0.45um”的要求。

4、由于试验结果尚不足以支持取消硫乙醇酸盐培养基在20-25℃的培养要求，建议《中国药典》2010年版三部对此项规定予以保留，生产企业和参与生物制品批签发的药检所应进一步开展相关研究工作，为《中国药典》2015年版三部无菌检查法的修订提供依据。

5、成品无菌检查增订阳性对照的设立，根据验证结果确定金黄色葡萄球菌为阳性对照用细菌。

6、由于大部分生物制品为国家批签发，建议保留原三部无菌检查法中关于上市后抽样量的相关规定，作为批签发无菌检查的抽样依据。

7、结果判定等内容尽可能与二部保持一致。

（二）、装量检查法

在原注射剂项下装量检查法基础上，增订称重法用于装量检查，分别对单剂量、多剂量及预冲式注射器分装的制品的装量检查进行了规定。

（三）、热原检查法

1、对二部热原检查法减低复试要求的家兔升温值的修订（三兔升温总合由1.4修订为1.3，单兔升温超过0.6及以上的由2只修订为1只），专家认为该修订可能导致生物制品热原检查复试率的大幅提高，因此建议保留三部的原规定。

2、用于热原检查的家兔，目前尚不能达到清洁级的要求，因此在检查法中明确规定用于试验的家兔应为普通级动物。

（四）、微生物限度检查法

1、会议认为，《中国药典》2010年版三部应收载药典二部的微生物限度检查法，另有规定的内容可在各论中加以描述。

2、会议提出以下修订意见：（1）参照无菌检查法，在操作环境要求项下增订隔离器；（2）增订供试品处理期间供试品放置环境的温度要求；（3）增订培养条件的湿度要求。

（五）异常毒性试验、小牛血清检测要求、疫苗制品中残留抗生素测定方法