亚低温治疗的概述

亚低温治疗的概述
马青变冯璐葛洪霞
北京大学第三医院急诊科
治疗性低温是指在全身麻醉下人工将核心体温控制在低于36℃的水平，临床实践多在28～35.9℃。

国外研究将治疗性低温划为亚低温（33～35℃）、中度低温（28～32℃）、深度低温（17～27℃）和超深度低温（2～16℃）。

许多临床研究表明亚低温治疗对心脏骤停、缺血性脑卒中和创伤性脑损伤等病因所导致的急性脑损伤患者有一定的积极作用。

现从以下几个方面介绍亚低温治疗。

1.亚低温治疗的作用机制
亚低温治疗的机制具有多效性和潜在性，其重点在于防止神经元细胞的死亡[1]，即通过提高神经组织在急性脑损伤后的功能性输出，从而起到保护作用。

其主要机制包括以下几个方面: ①通过降低脑氧代谢率，为氧的供给和需求之间创造有利的平衡。

②通过降低毛细血管的渗透率，防止或减少血脑屏障受破坏，从而减少脑水肿的形成。

③减少自由基的形成。

④减少受损的脑部的炎症反应、促炎因子和多形核白细胞的释放。

⑤减少继发癫痫发作，继而降低脑代谢率和局部缺血电位。

⑥减少细胞凋亡，特别是各种形式的受损的中枢神经系统细胞。

⑦减少兴奋性神经递质的产生和释放。

2.亚低温治疗的手段
降温的方法通常包括诱导和维持两个阶段，对患者实施低温诱导需要实施严格的监控。

目前国内外学者对降温方法的研究多种多样，主要分为体表降温方式和核心降温方式。

其中体表降温方式常用的方法包括冰袋、冰毯和酒精体表擦浴降温等。

Testori[2]等研究表明，对于心脏骤停后恢复的患者利用降温(体表降温)是便捷、安全、有效的降温方法。

目前，较为常用的且有效的核心降温方法包括冰盐水静脉输注降温和血管内导管降温。

3.亚低温治疗的应用范围
3.1心脏骤停动物试验和临床研究中发现亚低温治疗对自主循环恢复后的昏迷患者有明显的改善作用[3]。

美国心脏协会《2015年心肺复苏指南》明确提出亚低温治疗对院前心脏骤停患者有着重要的改善预后的作用。

对心脏骤停的亚低温治疗研究主要始于HACA及Bernard等于2002年对患者实施12～24 h的亚低温治疗(32℃～34℃)。

这两项研究的患者来源于院外心脏骤停，皆为心室颤动且排除其他疾病或心律失常所致的心脏骤停。

上述研究表明在实施亚低温治疗的前后，患者的治疗效果有明显的改善，即亚低温治疗对室颤引起的心脏骤停有一定的治疗效果。

且研究者发现，亚低温治疗亦可推广到其他心脏骤停的昏迷患者，但上述研究规模较小，且遭受到不同程度的质疑，或存在较高风险。

另外，Zimmermann 等研究表明，对ST段抬高的心肌梗死患者，在院外心脏骤停后通过血管降温实施亚低温治疗是安全和有效的。

3.2缺血性脑卒中常用而有效的治疗方案包括溶栓治疗和抗血小板治疗，亚低温治疗作为保护神经细胞的治疗方式，得到较广泛的推广。

尽管亚低温治疗不能替代溶栓治疗，但其可为神经细胞恢复供氧提供更好的恢复条件。

尤其对于动脉缺血性中风，亚低温治疗被认为是一种辅助治疗以减少缺血性损伤。

研究表明在大脑局部缺血的动物模型试验中，亚低温治疗有效地减少梗死体积达40%[4]。

3.3以往由于创伤性脑损伤的患者病情复杂，通常都无法在合适的时间点切入亚低温治疗。

另外，亚低温可能导致凝血功能障碍，故在部分多发性创伤患者身上多被禁用。

目前，有八个Meta分析证明亚低温治疗对创伤性脑外伤亦有效[5]。

且大量研究都表明，受伤后6h 内实施亚低温治疗，对神经有保护作用且可降低颅内压。

综上所述，临床研究表明亚低温治疗具有神经保护作用，同时在心肺复苏指南中被强烈推荐。

但低温治疗的干预人群、降温措施的选择、温度控制目标以及低温持续的时间、低温
干预的时机等问题需要进一步探讨和研究。

参考文献
[1]VikkunenI,Yli-HankalaA,SilfvastT.Induction of therapeutic hypothermia after cardiac arrest in prehospital patients using ice-cold Ringer’s solution :a pilot study[J].Resuscitation,2004,62(3):299-302.
[2]TestoriC,HolzerM,SterzF,etal.Rapid induction of mild therapeutic hypothermia by extracorporeal veno-venous blood cooling in humans [J].Resuscitation,2013,84(8): 1051-1055. [3]SterzF,SafarP,TishermanS,d hypothermic cardiopulmonary resuscitation improves outcome after prolonged cardiac arrest in dogs [J].Crit Care Med,1991,19:379-389.
[4]Van der WorpHB,SenaES,DonnanCA,etal.Hypothermia in animal model of acute ischaemic stoke :a systematic review and mete-analysis [J].Brain,2007,130(Pt 12):3063-3074
[5]Sinclair HL,AndrewsPJ.Bench-to-bedside review:Hypothermia in traumatic brain injury [J].Crit Care,2010,14(1):204.
亚低温治疗在心脏骤停患者中的应用
马青变李姝郭治国
北京大学第三医院急诊科
2002年在《新英格兰医学杂志》上发表的两个里程碑式的临床研究首次证实了亚低温治疗的有益作用。

两个研究的结果均显示心脏骤停复苏后持续昏迷的患者，亚低温治疗组的生存率及神经系统功能预后均优于对照组。

随后越来越多的医疗机构开始对心脏骤停复苏后的患者进行亚低温治疗，并逐渐将这一措施变为复苏后的标准治疗之一。

在心脏骤停导致的神经系统缺血缺氧性损伤发生的早期，亚低温治疗使核心温度降低，而体温每降低1℃，能够使脑代谢率降低6%左右，从而降低氧耗，减少ATP等能量物质的消耗，预防乳酸等代谢产物的堆积而导致的酸中毒。

在低温状态下，脑血管存在自我调节功能，脑血流量随着脑组织耗氧量的降低而下降并呈线性相关，减轻再灌注后的脑组织充血。

同时还能通过减少兴奋性氨基酸的释放，下调细胞膜谷氨酸盐受体的数量和抑制其磷酸化从而起到神经保护作用。

在损伤发生的后期，低温治疗通过减轻缺血-再灌注后的氧化应激反应，使过氧化氢的浓度降低约50%。

减轻神经胶质细胞和星形细胞的活化，抑制促炎细胞因子的产生和释放。

虽然低温治疗还会使抗炎细胞因子（例如IL-10，TGF-β等）的水平降低，但其总的趋势是使炎症反应减轻。

低温治疗能够减少以Bcl-2为代表的多种促凋亡因子的表达和释放，同时通过增加p53等抗凋亡因子的表达和释放来减少细胞凋亡的发生并促进修复。

更为重要的是低温治疗可通过抑制金属蛋白酶的活化、促进内源性金属蛋白酶抑制剂的表达来减轻细胞外基质的降解；同时可通过抑制神经元一氧化氮合成酶的活性来减少一氧化氮的释放，抑制水通道蛋白4的表达，从而减轻其引发的大脑内皮细胞通透性的增加。

通过多种不同的机制来维持血脑屏障的完整性，有效减轻脑水肿，减轻损伤后颅内压升高的程度。

此后越来越多的临床研究结果证实，相比传统治疗手段，心脏骤停复苏后的患者接受亚
低温治疗能够提高生存率和改善神经系统功能。

最近刚刚发布的《2015国际心肺复苏与心血管急救指南》中，推荐对于所有在心脏骤停后恢复自主循环的昏迷（即对语言指令缺乏有意义的反应）的成年患者，都应实施亚低温治疗（或目标温度管理），目标温度选定在32～36℃之间，并至少维持24小时，推荐级别为Ⅰ级。

该指南中仅有25%的建议被认定为Ⅰ级，可见亚低温治疗的复苏后治疗中的重要地位。

在国外目前亚低温治疗已经被广泛用于心脏骤停复苏后患者，2012年法国的一项全国性调查显示，在参与的132个ICU中仅有6个未开展亚低温治疗。

初始心律为心室颤动的院外心脏骤停患者中，99%接受了亚低温治疗，而初始心律为心脏停搏的患者中这一比例达到93%。

126个ICU中采用体表降温手段的比例为54%，血管内降温为20%，另外26%采取两种降温方式联合。

尽管如此，目前仍有一定比例的医疗机构未开展针对心脏骤停后复苏患者的亚低温治疗，最主要的三个原因是对亚低温治疗的认识不足、认为亚低温治疗流程复杂、缺乏足够的医疗人员。

而国内在这方面起步较晚，目前仅有部分医院开始尝试在少数复苏后患者开展亚低温治疗，临床经验很少。

参考文献
[1]Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with inducedhypothermia. N Engl J Med, 2002, 346(8): 557-63.
[2]Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiacarrest. N Engl J Med, 2002, 346(8): 549-56.
[3]Orban JC, Cattet F, Lefrant JY, et al. The practice of therapeutic hypothermia after cardiac arrest in France: anational survey. PLoS One,2012,7(9): 45284.
[4]Clifton WC, Michael WD, Ericka LF, et al. Part 8:Post–Cardiac Arrest Care. 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation, 2015,132[suppl 1]:S465–S482.。