8药物对神经系统的毒性

其他特点 ·阈值： 阈值： ·非线性剂量反应关系： 非线性剂量反应关系： ·年龄因素的影响： 年龄因素的影响：
三、神经毒物（药物） 神经毒物（药物） 影响神经系统的药物，主要的有： 影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷 ）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、 妥纳、普鲁卡因； 妥纳、普鲁卡因； （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、 ）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、 士的宁； 士的宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯 ）中枢神经抑制药：巴比妥类、 醛、安眠酮、利眠宁、安定； 安眠酮、利眠宁、安定；
直捷通路：受体 蛋白→离子通道 直捷通路：受体→G蛋白 离子通道 蛋白
•乙酰胆碱 受体 乙酰胆碱M受体 蛋白→钾离子通道 乙酰胆碱 受体→G蛋白 钾离子通道 蛋白
G蛋白活化酶第二信使通路 蛋白活化酶第二信使通路
去甲肾上腺素β受体 去甲肾上腺素β受体→Gs蛋白 蛋白 →cAMP
受体→G蛋白 磷脂酶 →DAG/IP3 → 蛋白→磷脂酶 受体 蛋白 磷脂酶C 蛋白激酶C/钙离子 蛋白激酶 钙离子
二、受体与神经毒性 中枢神经递质的受体有四种： 中枢神经递质的受体有四种： 蛋白介导的受体； （1）G蛋白介导的受体； ） 蛋白介导的受体 2）离子通道偶连的门控受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； ）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体； ）细胞内甾体受体；
靶部位
星型胶质细胞
神经元
少突胶质细胞
神经系统的信息传导机制 ·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递
靶分子
一、神经毒性及神经毒理学 神经毒性： 神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结
构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。 神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主
要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或 器质性损害、损害类型和特点、 器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
（三）与受体间的作用类型。 与受体间的作用类型。
直接作用： 直接作用：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位， 、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位， 引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：代偿作用， 间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少； 、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；
烟碱性乙酰胆碱受 阳离子）： 体（阳离子）： Ach受体 受体
中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制
G蛋白活化酶第二信使通路 G蛋白介导的受体 直捷通路： 直捷通路： 受体→ 蛋白→ 受体→G蛋白→离子通道 烟碱性乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 GABAA受体 甘氨酸受体
受 体
离子通道偶连的门控受体
天然毒素常见的有： 天然毒素常见的有： （1）动物毒素 ）
眼镜蛇毒素(cobratoxin): 眼镜蛇毒素 N型乙酰胆碱受体阻滞剂 型乙酰胆碱受体阻滞剂 银环蛇毒素(bungarotoxin): 银环蛇毒素 N型乙酰胆碱受体阻滞剂 型乙酰胆碱受体阻滞剂 河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 河豚毒素 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素
离子通道偶连的门控受体 • 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体； 受体； 受体 • 谷氨酸受体（阳离子） ： 谷氨酸受体（阳离子） AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 型 型 • GABAA受体（阴离子） : 受体（阴离子） 巴比妥、安定、乙醇、 巴比妥、安定、乙醇、GABA • 甘氨酸受体（阴离子） : 甘氨酸受体（阴离子）
4、基本的生命活性物质常是 、 神经毒作用的靶部位
·递质的前体、 递质的前体、 合成酶、 ·合成酶、 储存囊泡、 ·储存囊泡、 ·摄取及释放递 质的相关因子、 质的相关因子、 受体、 ·受体、 ·递质的灭活和 降解酶、 降解酶、 ·递质分解产物
5、神经元再生能力差 、 ·一般认为成人的神经元不再进行细 胞分裂； 胞分裂； ·功能的恢复依赖于受损神经分支的 再生长和存活细胞的再连接。 再生长和存活细胞的再连接。
6、轴突的再生能力 、 ·CNS中，受外源性化学物质损害 CNS中 的轴突再生效果很差； 的轴突再生效果很差； ·外周神经系统中，轴突的再生也 外周神经系统中， 非常缓慢，且再生后功能也不完全。 非常缓慢，且再生后功能也不完全。
7、长神经干的再生需要较长时间 、 修复需要轴浆运输，需要较长时间， 修复需要轴浆运输，需要较长时间，
三、细胞信号传导与神经毒性 （一）钙与神经毒性： 钙与神经毒性： 1、细胞内钙浓度： 、细胞内钙浓度： 静息状态： 静息状态：10-7mol/L （0.1 µM） ） 兴奋状态： 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）， ）， 一万倍。 差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使， 维持钙稳态，也作为第二信使， 参与信号传导； 参与信号传导；
第八章 药物对神经系统的毒性 第一节 概述 • 神经系统的功能： 神经系统的功能：
1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。 、调节其他器官系统的活动。
• 神经系统的损伤是许多毒物或药 物的中毒表现之一。 物的中毒表现之一。
离 子 通 道
别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体
（一）作为受体配基的外源化合物 吗啡、 吗啡、可待因和阿托品等作为受体 配套的外源化合物或药物与相应的受 体结合产生其生物学作用。 体结合产生其生物学作用。 （二）毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是 鸦片受体的内源性配基。 鸦片受体的内源性配基。
神 经 系 统 的 组 成
脑
脊髓
中枢神经系统 外周神经系统
脑神经
脊髓神经
传入神经
传出神经
运动神经系统 （支配 骨骼肌） 骨骼肌）
植物神经系统 支配平滑肌、 （支配平滑肌、 心脏、腺体） 心脏、腺体）
交感神经
副交感神经
靶组织 靶器官
神经系统的细胞组成
神经细胞（神经元） 神经细胞（神经元） • 神经细胞体 • 神经突起（轴突和 神经突起（ 树突） 树突） 神经胶质细胞 •星型胶质细胞 星型胶质细胞 •少突胶质细胞 少突胶质细胞 •小胶质细胞 小胶质细胞 •雪旺氏细胞 雪旺氏细胞
一、神经递质和神经毒性 脑内的主要神经递质
（一）神经递质代谢的改变
• 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的 可卡因： 增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素 酶，增加突触间隙多巴胺 去甲肾上腺素 的浓度 引起中毒。 引起中毒。
去甲肾上腺素 可卡因或 安非他明
多巴胺
（二）干扰神经递质的储存和/或释放 干扰神经递质的储存和 或释放 • 利血平：干扰储存→递质耗竭 利血平：干扰储存 递质耗竭 • 麻黄碱：促进释放 麻黄碱： •肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处 肉毒杆菌毒素： 肉毒杆菌毒素 突触前膜释放乙酰胆碱。 突触前膜释放乙酰胆碱。 破伤风毒素： •破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放 破伤风毒素 氨基酸递质。 氨基酸递质。
2、细胞内钙浓度增加的途径： 、细胞内钙浓度增加的途径： • 经膜钙离子通道内流； 经膜钙离子通道内流； • 受体激活 受体激活→G蛋白 磷脂酶 →IP3 蛋白→磷脂酶 蛋白 磷脂酶C →内质网内钙释放 →内质网内钙释放； 内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应： 、钙介导的生物效应： Ca2+/钙调蛋白复合物 激活靶酶 钙调蛋白复合物→激活靶酶 钙调蛋白复合物 激活靶酶→ 生物效应。 生物效应。
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第二节 神经毒性作用机制
突触的传递过程 （1）抵达的动作电位引起突触前膜 释放神经递质 神经递质； 释放神经递质； 递质与突触后膜受体结合； 受体结合 （2）递质与突触后膜受体结合； 化学信号输入， （3）化学信号输入，变成电信号或 调解其他化学过程（突触后过程） 调解其他化学过程（突触后过程）。 突触是神经毒作用的靶位点； 突触是神经毒作用的靶位点；受损伤 后有代偿（受体数目和酶活性）， ），同 后有代偿（受体数目和酶活性），同 时也是神经毒作用机制的一部分
与神经毒性： （二）cAMP和cGMP与神经毒性： 和 与神经毒性
受体 G蛋白 蛋白 腺苷酸环化酶（AC）/ 腺苷酸环化酶（ ） 鸟苷酸环化酶（ ） 鸟苷酸环化酶（GC） cAMP/ cGMP PKA/ PKG 降解 磷酸二酯酶 生物效应 甲基黄嘌呤、 甲基黄嘌呤、 咖啡因、 咖啡因、 茶碱
四、神经交质细胞在神经 毒性发生的作用 （一）保护作用： 保护作用： • 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调 节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细 胞的损害。 胞的损害。 • 星状胶质细胞树突对谷氨酸 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA 受体的物理遮盖作用。 受体的物理遮盖作用。
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； ）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 ）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； ）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： ）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆 ）自主神经系统药：乙酰胆碱、 烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、 碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾 上腺素、去甲肾上腺素、 上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎 ）其他：长春碱、异烟肼、利血平、 尼丁、地高辛、水杨酸、 尼丁、地高辛、水杨酸、等
G蛋白介导的受体 蛋白介导的受体
1、直捷通路：受体→G蛋白 离子通道 、直捷通路：受体 蛋白→离子通道 蛋白 •乙酰胆碱 受体 乙酰胆碱M受体 蛋白→钾离子通道 乙酰胆碱 受体→G蛋白 钾离子通道 蛋白 • GABAB受体 受体→G蛋白 钾离子通道 蛋白→钾离子通道 蛋白 2、G蛋白活化酶第二信使通路： 、 蛋白活化酶第二信使通路 蛋白活化酶第二信使通路： • 去甲肾上腺素β受体 去甲肾上腺素β受体→Gs蛋白 蛋白→cAMP 蛋白 • 阿片受体 阿片受体→Gi/o蛋白 蛋白→cAMP 蛋白 • 受体 受体→G蛋白 磷脂酶 →DAG/IP3 →蛋 蛋白→磷脂酶 蛋白 磷脂酶C 蛋 白激酶C/钙离子 白激酶 钙离子
2、发育中的神经系统对某些类型 、 的损伤非常敏感； 的损伤非常敏感； ·神经毒性可发生在生命周期中的 任何阶段； 任何阶段； ·对发育中神经系统的损害，后果 对发育中神经系统的损害， 可能在发育成熟以后才表现出来。 可能在发育成熟以后才表现出来。
3、直接和间接损害 、 ·神经系统新陈代谢快； 神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 重量占体重的 、 耗氧量占 20%、 、 供血量占15% 供血量占 ·神经系统不仅受外源化合物的直 接作用，也因缺氧、 接作用，也因缺氧、缺血和低血糖 而间接受损。 而间接受损。
（2）植物毒素 ）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒； 木薯、苦杏仁、箭毒； （3）真蕈毒素： ）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
（4）细菌毒素 ） 肉毒杆菌毒素（ 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： ）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜 释放乙酰胆碱。 释放乙酰胆碱。 破伤风毒素（tetanus toxin） ： 破伤风毒素（ ） 阻断抑制性神经元释放氨基酸 递质。 递质。
铅 饮酒
甲基汞 海洛因
二、神经损害的特点 1、受损表现出现早 、 临床表现有： 临床表现有： 综合功能紊乱：精神活动和行为异常； ·综合功能紊乱：精神活动和行为异常； ·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、
麻痹、运动失调、 麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作； 异常姿态、异常动作；