GNAS基因与假性甲状旁腺功能减退

1a型由母系遗传的GNAS基因发生功能丧失性杂合突变造成。G蛋白偶联信号的 减少可能造成 PTH、促甲状腺激素 、促性腺激素和生长激素释放激素的功能 缺失。
疾病分型-PHP1B
PHP1A 假性甲状旁腺功 能减低症1A型
PHP1B 假性甲状旁腺功 能减低症1B型
PHP1C 假性甲状旁腺功 能减低症1C型
甲状腺、垂体和性腺等组织母源基因优先表达。
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GNAS基因突变与疾病
GNAS中的体细胞激活突变引起的镶嵌疾病 目前报道的激活突变有R201H、R201C、Q227R、Q227H
02
O
Nபைடு நூலகம்
E
GNAS基因与假性甲状旁
腺功能减退
甲状旁腺
甲状旁腺很小，位于甲状腺附近，呈圆形或椭圆形， 具有两对甲状旁腺
平降低，减少 Gsα的转录，具体 机制暂时未知。
母源GNAS基因外显子1-13的杂合 子失活型突变，导致PHPIa
父源GNAS基因外显子1-13的杂合 子失活型突变，导致PPHP/POH
PHP-Ic较为少见，报道多为GNAS 基因C末端突变导致，母源基因缺 陷时致病
GNAS基因表现为甲基化异常，则 导 致 PHP1B.主要特点为DMR区域的 母源基因印记缺少或消失，均至 少具有A/B区母源甲基化印记缺乏 /消失
PHP1C 假性甲状旁腺功 能减低症1C型
PHP具有与甲状旁腺功能减退症类似的生化表现，但甲状旁腺激素水平显著高于正常.
发病机制
PTH或PTHrP（PTH相关肽受体 ）与其受体结合后，会发生一系列由 G 蛋白介导的级联事件 。一旦配体结合其受体，G蛋白被激活，刺激第二信使环磷酸腺苷 (cAMP) 的合成。由于 cAMP 信号系统分布广泛，cAMP 信号缺陷可能导致代谢、骨骼或更高级的精神功能异常. GNAS基因是编码G蛋白a亚单位Gsa。
1b型是由母源甲基化异常，Gsα表达降低，从而影响对PTH敏感的组织（主要是肾），有 时也会影响对TSH敏感的组织（甲状腺）。其他组织不会受影响，因此不会出现形态上的 异常。
GNAS基因缺陷与PHP分型
STX16基因编码突触融合蛋白16 该基因最常见的缺失类型为3KB缺
失，其次为24.6kb、4.4kb STX16基因缺失导致A/B区甲基化水
PHP2 假性甲状旁腺功
能减低症2型
PPHP 假假性甲状旁腺
功能减低症
POH 进展性骨发育异
常
✓ PHPlb型患者无AHO表型，或仅有轻微的短指／趾， ✓ 激素抵抗限于PTH的靶组织，低钙的严重程度在同一家系的患者间可存在差异，有些患
者仅肾脏对PTH缺乏反应，骨对PTH的反应为正常。 ✓ 有些患者可存在部分性TSH抵抗 ✓ 实验窒检查中尿磷和尿cAMP对外源性PTH均反应差
疾病分型-PHP1A
PHP1A 假性甲状旁腺功 能减低症1A型
PHP1B 假性甲状旁腺功 能减低症1B型
PHP1C 假性甲状旁腺功 能减低症1C型
PHP2 假性甲状旁腺功
能减低症2型
PPHP 假假性甲状旁腺
功能减低症
POH 进展性骨发育异
常
✓ PHPla型的临床特征最明显，有典型的称为奥尔布赖特遗传性骨发育不良 (Albright hereditaryosteodystrophy，AHO)的表型：矮小，圆脸，肥胖， 手指／足趾变短，牙齿发育不良，软组织钙化／骨化。
假性甲状旁腺功能减低症
甲状旁腺功能减退症是指甲状旁腺激素分泌过少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。其临 床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等，同时甲状 旁腺激素水平低于正常或处于与血钙水平不相应的“正常”范围。
假性甲状旁腺功能减低症( pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一组临床多样化的遗传性疾 病，患者虽然血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官对PTH的生物作 用不反应或反应下降，而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征。
1c 型的Gsα活性通常正常，也无GNAS突变。 但是，近期已在1c型中的I个亚组中检测到 GNAS羧基末端突变。1c型的环磷酸腺苷 (cAMP) 反应迟钝，提示cAMP合成和分解循环存在 缺陷。
疾病分型-PHP2型
PHP1A 假性甲状旁腺功 能减低症1A型
PHP1B 假性甲状旁腺功 能减低症1B型
✓ 可能有嗅觉，听觉，味觉，视觉的异常，低钙血症可引起肌肉疼痛，痉挛， 手足抽搐，惊厥或癫痫发作，约一半患者发生轻至中度的智能落后。
✓ 有些患者可同时伴有对其他通过G蛋白偶联激活机制的肽类激素的生化反 应低下，如TSH，ADH．GnRH，胰高糖素，ACTH和GHRH，其中甲状腺功能减 低最常见
✓ 实验室检查中尿磷和尿环磷酸腺苷(cAMP)对外源性PTH均反应差
GNAS基因与假性甲 状旁腺功能减退症
目录 CONTENTS
1 GNAS基因
2
GNAS基因与假性甲状 旁腺功能减低症
3 GNAS基因与其他疾病
4 检测报告解读
01
O
N
E
GNAS基因
GNAS基因
GNAS基因定位于20q13.3，包含13个外显子，编码刺激性G蛋白α亚基（Gsα） 该基因存在印记遗传，多数组织中，母源与父源基因均表达Gsα并发挥功能；在肾小管、
甲状旁腺是较小的内分泌器官，分泌的甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)
PTH的作用 1.通过直接作用于肾脏远端小管对钙的重吸收，及作用 于破骨细胞激活骨吸收，间接经增加骨化三醇的合成， 提高小肠对钙吸收的作用共同提高细胞外液的钙浓度。 2.甲状旁腺素可抑制肾小球磷酸盐的重吸收，增加尿磷 酸盐的排出。
疾病分型-PHP1C
PHP1A 假性甲状旁腺功 能减低症1A型
PHP1B 假性甲状旁腺功 能减低症1B型
PHP1C 假性甲状旁腺功 能减低症1C型
PHP2 假性甲状旁腺功
能减低症2型
PPHP 假假性甲状旁腺
功能减低症
POH 进展性骨发育异
常
✓ PHPlc型患者有与PHPla型相似的临床和实验室表现，即患者有AHO表型，早发的肥胖 ✓ 尿cAMP对外源性PTH反应差 ✓ 但目前尚无法通过常规的体外方法证实该型患者Gsɑ的活性降低