天然海洋药物
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从海洋生物中发现了一系列高效低毒的抗肿瘤 化合物。
2014-10-16
2 海洋天然产物的研究领域分类
2.1 按药理活性分类 根据药理活性海洋天然产物研究的10个重点领 域。 2.2 按化合物结构分类
根据化合物结构海洋天然产物分为多种。
2014-10-16
2.1 按药理活性分类
海洋抗癌药物研究 海洋心脑血管药物研究 海洋抗病毒药物研究 海洋抗衰老药物的研究
2014-10-16
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很强的杀灭细胞的 作用。体外实验结果说明膜海鞘素B的细胞毒作用（即杀 灭细胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。动物体内抗癌作用 亦较A强。 250kg被囊动物中分离得到25g膜海鞘素B，供美国癌症 研究所进行系统的药效学和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期临床 试验。膜海鞘素B为第一个进入临床试验的抗癌海洋天然 化合物。Ⅱ期临床试验结果证实膜海鞘素B对非何杰金淋 巴瘤和中枢神经瘤（星形细胞瘤／成胶质细胞瘤）有一定 的疗效。
2014-10-16
开发利用海洋生物资源：
1945 年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中 发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素， 这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实 例。 从海绵中发现了抗病毒药物ara-A。
上世纪 60 年代发现了河豚毒素并确定了其化学 结构，相继完成了河豚毒素的人工合成。 1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚 Pkexaura homomakka中分离获得前列腺素15R-PGA2。
从活性最强和较强的部位分离得到17种化合物，抗病毒实 验结果说明Eudistomin E、 C、K、L，具有显著抗病毒 活性。
2014-10-16
（2）Avarol及其类似物
1974华Minale从一种海洋生物
贪婪屈海绵中分离得到一个新结 构类型的化合物Avarol。
1985年Muller发现该比合物及
其氧化产物Avarone具有显著的 抗白血病作用且毒性低。进一步 的研究发现二者具有抗艾滋病病 毒(HIV)活性和免疫调节作用。
2014-10-16
（2）Avarol及其类似物
研究者们一方面在进行人工合成 及结构改造，另一方面在海洋生 物中寻找结构类似的天然产物， 并自红海海绵中又分离出一个倍 半萜醌称为Ilimaquinone的化合 物亦具有抗HIV活性
2014-10-16
（4）Ecteinascidin 743
l969年Sigel等就报道了加勒比海中的一种被囊动物的提 取物对P388白血病小鼠显示显著抗癌活性。1982年又发 现其具有免疫调节作用，但未能从中分离得到其活性成分。 1986年Rinehart从该被囊动物中分离得到6种化合物，其 中Ecteinascidin 743的量最高。药理实验结果显示该化 合物对P388白血病、B l 6黑色素瘤和M 5076卵巢癌等肿 瘤模型均有显著活性，该化合物目前已进入I期临床试验。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
该复杂化合物的全合成，制备了l3g样品进行临床试验。 1995年11月进入I期临床试验。
在此期间从合成的Dolastatin 10类似物中选择了Auri
statin PE，在日本进行7例Ⅰ期临床试验。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
2014-10-16
1976年从采自加利福尼亚海湾的苔葬动物中也提取到有 很强抗癌活性的物质。生物分类学研究表明，这种苔萤动 物也是总合草苔虫，说明东太平洋有着丰富的总合草苔虫 资源，可为其抗癌成分的研究提供足够的样品来源。 1982年Fettit采集了500kg总合草苔虫，从中分离到0.12g 粗大的平行六面体结晶，命名为Bryostatin l。应用单晶x 衍射技术测定了化学结构。此后Pettit对墨西哥海湾、加 利福尼亚海湾和日本Sagami海湾的总合草苔虫进行化学 成分的研究，共分离得到15种化合物，命名为 Bryostatin1一Bryoststin 13和A、B。
2014-10-16
2014-10-16
3 海洋毒素 （1）河脉毒素
在1909年日本的田原氏报道从河脉卵巢中分离得到一种毒素， 命名为河脉毒素； 1952年津田分离得到纯的结晶性毒素； 1964年美国的Woodward、日本的津田和平田同时报道了河 脉毒素的化学结构；
Woodward采用了单晶x衍射方法确证了结构；
2014-10-16
世界海洋生物总产值： 1969年为130亿美元 1982年为3400亿美元
1992年为6700亿美元
2000年约达1.5万亿美元
2014-10-16
公元前 3 世纪的《黄帝内经》中就有以乌贼骨为碗、 百度文库以鲍鱼汁治疗血枯。
从我国最早的药物专著《神农本草经》、李时珍的 《本草纲目》到清朝的《本草纲目拾遗》，历经 2000 多年，共收录海洋药物110余种，成为我国中医中药宝 库中的一个重要组成部分。 近代的《全国中草药汇编》收录了海洋药物 166 种。 《中草药大辞典》亦收录海洋药物144种。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
公元60年代古罗马自然科学家就记载了有关印度洋海兔的 生理活性。对于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文献记 载。 1972年又是Pettit发现印度洋毛里求斯海兔的提取液具有显 著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分离得到28.7mg抗癌 活性很强的化合物，命名为Dolastatin l0。
2014-10-16
（4）Ecteinascidin 743
2014-10-16
2 海洋生物中的抗病毒成分 （1）Eudistomin类化合物
l978年Rinehart远征加勒比海考察海洋生物时发现一种抗 病毒活性最强的群体被囊动物Eudistoma olivaceum。其 粗提取物均能抑制猴肾细胞中单纯疱疹病毒Ⅰ型所形成的 斑块而几乎无细胞毒作用。
自海兔中还分离得到多种Dolastatin类化合物，其中 Dolastatin 11为新类型的环肽，具有独特的活性。美国 肿瘤研究中心已于1995年3月将其列入临床前研究。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
类似物Dolastatin 15也是抗癌活性极强的化合物，目前 正进行临床试验。其合成类似物LU l03793已于欧洲进行I 期临床试验。而在美国即将进入Ⅱ期临床试验。
海洋消化系统药物研究
2014-10-16
海洋消炎镇痛药物研究。 海洋泌尿系统药物研究。 海洋免疫调节作用药物研究。
其他海洋药物研究（如神经系统药物、抗过
敏药物）。
海洋功能食品的研究开发。
2014-10-16
几个抗癌的海洋药物： 膜海鞘素（Didemnin B ） 苔藓虫素 (Bryostatin) 海兔毒素 （Dolastatin) 海绵多羟基内酯
天然海洋药物
2014-10-16
1.海洋资源 占地球面积 71% 的海洋里生活着约 40 万 种生物，是地球生物物种总数的 80% 。生长 在海洋这一特殊环境 (高盐、高压、缺氧、缺 少阳光等 )中的海洋生物，在其生长和代谢过 程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构 并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发 新型海洋药物和功能食品的重要资源。
（Discodermolide）
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
1978年Rinctlart从加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被 囊动物Trididemnum solidum中分离出了一些具有显著抗 病毒活性的化合物，命名为膜海鞘素A、B、C、D和E （didemnin A，B，C，D和E）。 5种化合物的区别仅在结构末端(R)的取代基．而不同的取 代基与生物活性密切有关。末端为乳酰基脯氨酸的膜海鞘 素B抗病毒活性比末端为N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A强l0倍。 动物实验结果说明膜海鞘素B虽有抗病毒作用，但毒性相 当大。
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
鉴于膜海鞘素B在被囊动物中的含量甚微，国外学者进行 了膜海鞘素B的半合成和全合成及结构改造研究，发现一 种同系物去氢膜海鞘素B的抗癌活性为膜海鞘素B的6倍。
2014-10-16
（2）Bryostatin 1
1968年Pettit从墨西哥海湾一种海洋苔薛动物总合草苔虫 中提取到具有显著抗癌活性的物质，可使患PS白血病细 胞小鼠的存活期延长一倍。然而由于样品来源和分离技术 问题，未能从中分离得到其抗癌活性成分。 1972年从墨西哥海湾未能再次找到具有抗癌活性的苔薛 动物。在此期间发现加利福尼亚海湾苦药动物的提取液显 示很强的抗癌活性。
2014-10-16
随后各国学者相继开展海洋生物抗肿瘤、抗病 毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成 分的研究。
在过去的几十年间，大约1万多种海洋天然产物 被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化 合物约300多种。 在已发现的这些化合物中，不仅包括了陆生生 物中已存在的各种化学结构类型，而且还存在很多 特殊的新颖化学结构类型。
2014-10-16
2014-10-16
这些化合物均具有苔藓吡喃环骨架，具有显著的抗癌活性。 其中Bryostatin 1的活性最强，可选择性地抑制人体癌细 胞，如白血病、肾癌、黑色素瘤和肺腺癌。动物实验结果 说明不同计量使患P388淋巴细胞白血病小鼠的存活期延 长52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延长31％ －68％。 美国癌症研究中心对Bryosatin 1显著的抗癌活性极为关 注，并于1990年进行了人的I期临床试验，首例黑色素瘤 患者经5年治疗后仍生存，两例卵巢癌患者用合适的治疗 剂量，3年后仍生存，又观察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、 黑色素瘤和肾癌患者。
1972年已完成了其全合成工作 ；
2014-10-16
（1）河脉毒素
TTX的毒性比氰化钾强干余倍，对人的致死量为0.3mg／ 50kg－0.5mg／50kg。 卵巢含毒量最高，特别是每年l 2月至来年3月产卵期毒性 最强，到6-10月产卵期一过，卵巢萎缩，毒性减弱。 肝脏含毒量亦较强，其次含毒部位是脾脏、血液、鳃、胃、 肠、皮等。肌肉可认为无毒，但河豚鱼死后，时间较长则 内脏毒素溶于体液中而逐渐渗入肌肉内。 TTX具有显著的镇痛作用。对神经、肌肉、关节疼痛、 晚期癌症患者均有显著止痛作用。
2014-10-16
2 海洋天然产物的研究领域分类
2.1 按药理活性分类 根据药理活性海洋天然产物研究的10个重点领 域。 2.2 按化合物结构分类
根据化合物结构海洋天然产物分为多种。
2014-10-16
2.1 按药理活性分类
海洋抗癌药物研究 海洋心脑血管药物研究 海洋抗病毒药物研究 海洋抗衰老药物的研究
2014-10-16
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很强的杀灭细胞的 作用。体外实验结果说明膜海鞘素B的细胞毒作用（即杀 灭细胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。动物体内抗癌作用 亦较A强。 250kg被囊动物中分离得到25g膜海鞘素B，供美国癌症 研究所进行系统的药效学和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期临床 试验。膜海鞘素B为第一个进入临床试验的抗癌海洋天然 化合物。Ⅱ期临床试验结果证实膜海鞘素B对非何杰金淋 巴瘤和中枢神经瘤（星形细胞瘤／成胶质细胞瘤）有一定 的疗效。
2014-10-16
开发利用海洋生物资源：
1945 年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中 发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素， 这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实 例。 从海绵中发现了抗病毒药物ara-A。
上世纪 60 年代发现了河豚毒素并确定了其化学 结构，相继完成了河豚毒素的人工合成。 1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚 Pkexaura homomakka中分离获得前列腺素15R-PGA2。
从活性最强和较强的部位分离得到17种化合物，抗病毒实 验结果说明Eudistomin E、 C、K、L，具有显著抗病毒 活性。
2014-10-16
（2）Avarol及其类似物
1974华Minale从一种海洋生物
贪婪屈海绵中分离得到一个新结 构类型的化合物Avarol。
1985年Muller发现该比合物及
其氧化产物Avarone具有显著的 抗白血病作用且毒性低。进一步 的研究发现二者具有抗艾滋病病 毒(HIV)活性和免疫调节作用。
2014-10-16
（2）Avarol及其类似物
研究者们一方面在进行人工合成 及结构改造，另一方面在海洋生 物中寻找结构类似的天然产物， 并自红海海绵中又分离出一个倍 半萜醌称为Ilimaquinone的化合 物亦具有抗HIV活性
2014-10-16
（4）Ecteinascidin 743
l969年Sigel等就报道了加勒比海中的一种被囊动物的提 取物对P388白血病小鼠显示显著抗癌活性。1982年又发 现其具有免疫调节作用，但未能从中分离得到其活性成分。 1986年Rinehart从该被囊动物中分离得到6种化合物，其 中Ecteinascidin 743的量最高。药理实验结果显示该化 合物对P388白血病、B l 6黑色素瘤和M 5076卵巢癌等肿 瘤模型均有显著活性，该化合物目前已进入I期临床试验。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
该复杂化合物的全合成，制备了l3g样品进行临床试验。 1995年11月进入I期临床试验。
在此期间从合成的Dolastatin 10类似物中选择了Auri
statin PE，在日本进行7例Ⅰ期临床试验。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
2014-10-16
1976年从采自加利福尼亚海湾的苔葬动物中也提取到有 很强抗癌活性的物质。生物分类学研究表明，这种苔萤动 物也是总合草苔虫，说明东太平洋有着丰富的总合草苔虫 资源，可为其抗癌成分的研究提供足够的样品来源。 1982年Fettit采集了500kg总合草苔虫，从中分离到0.12g 粗大的平行六面体结晶，命名为Bryostatin l。应用单晶x 衍射技术测定了化学结构。此后Pettit对墨西哥海湾、加 利福尼亚海湾和日本Sagami海湾的总合草苔虫进行化学 成分的研究，共分离得到15种化合物，命名为 Bryostatin1一Bryoststin 13和A、B。
2014-10-16
2014-10-16
3 海洋毒素 （1）河脉毒素
在1909年日本的田原氏报道从河脉卵巢中分离得到一种毒素， 命名为河脉毒素； 1952年津田分离得到纯的结晶性毒素； 1964年美国的Woodward、日本的津田和平田同时报道了河 脉毒素的化学结构；
Woodward采用了单晶x衍射方法确证了结构；
2014-10-16
世界海洋生物总产值： 1969年为130亿美元 1982年为3400亿美元
1992年为6700亿美元
2000年约达1.5万亿美元
2014-10-16
公元前 3 世纪的《黄帝内经》中就有以乌贼骨为碗、 百度文库以鲍鱼汁治疗血枯。
从我国最早的药物专著《神农本草经》、李时珍的 《本草纲目》到清朝的《本草纲目拾遗》，历经 2000 多年，共收录海洋药物110余种，成为我国中医中药宝 库中的一个重要组成部分。 近代的《全国中草药汇编》收录了海洋药物 166 种。 《中草药大辞典》亦收录海洋药物144种。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
公元60年代古罗马自然科学家就记载了有关印度洋海兔的 生理活性。对于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文献记 载。 1972年又是Pettit发现印度洋毛里求斯海兔的提取液具有显 著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分离得到28.7mg抗癌 活性很强的化合物，命名为Dolastatin l0。
2014-10-16
（4）Ecteinascidin 743
2014-10-16
2 海洋生物中的抗病毒成分 （1）Eudistomin类化合物
l978年Rinehart远征加勒比海考察海洋生物时发现一种抗 病毒活性最强的群体被囊动物Eudistoma olivaceum。其 粗提取物均能抑制猴肾细胞中单纯疱疹病毒Ⅰ型所形成的 斑块而几乎无细胞毒作用。
自海兔中还分离得到多种Dolastatin类化合物，其中 Dolastatin 11为新类型的环肽，具有独特的活性。美国 肿瘤研究中心已于1995年3月将其列入临床前研究。
2014-10-16
（3）Dolastatin类化合物
类似物Dolastatin 15也是抗癌活性极强的化合物，目前 正进行临床试验。其合成类似物LU l03793已于欧洲进行I 期临床试验。而在美国即将进入Ⅱ期临床试验。
海洋消化系统药物研究
2014-10-16
海洋消炎镇痛药物研究。 海洋泌尿系统药物研究。 海洋免疫调节作用药物研究。
其他海洋药物研究（如神经系统药物、抗过
敏药物）。
海洋功能食品的研究开发。
2014-10-16
几个抗癌的海洋药物： 膜海鞘素（Didemnin B ） 苔藓虫素 (Bryostatin) 海兔毒素 （Dolastatin) 海绵多羟基内酯
天然海洋药物
2014-10-16
1.海洋资源 占地球面积 71% 的海洋里生活着约 40 万 种生物，是地球生物物种总数的 80% 。生长 在海洋这一特殊环境 (高盐、高压、缺氧、缺 少阳光等 )中的海洋生物，在其生长和代谢过 程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构 并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发 新型海洋药物和功能食品的重要资源。
（Discodermolide）
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
1978年Rinctlart从加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被 囊动物Trididemnum solidum中分离出了一些具有显著抗 病毒活性的化合物，命名为膜海鞘素A、B、C、D和E （didemnin A，B，C，D和E）。 5种化合物的区别仅在结构末端(R)的取代基．而不同的取 代基与生物活性密切有关。末端为乳酰基脯氨酸的膜海鞘 素B抗病毒活性比末端为N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A强l0倍。 动物实验结果说明膜海鞘素B虽有抗病毒作用，但毒性相 当大。
2014-10-16
（1）膜海鞘素B
鉴于膜海鞘素B在被囊动物中的含量甚微，国外学者进行 了膜海鞘素B的半合成和全合成及结构改造研究，发现一 种同系物去氢膜海鞘素B的抗癌活性为膜海鞘素B的6倍。
2014-10-16
（2）Bryostatin 1
1968年Pettit从墨西哥海湾一种海洋苔薛动物总合草苔虫 中提取到具有显著抗癌活性的物质，可使患PS白血病细 胞小鼠的存活期延长一倍。然而由于样品来源和分离技术 问题，未能从中分离得到其抗癌活性成分。 1972年从墨西哥海湾未能再次找到具有抗癌活性的苔薛 动物。在此期间发现加利福尼亚海湾苦药动物的提取液显 示很强的抗癌活性。
2014-10-16
随后各国学者相继开展海洋生物抗肿瘤、抗病 毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成 分的研究。
在过去的几十年间，大约1万多种海洋天然产物 被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化 合物约300多种。 在已发现的这些化合物中，不仅包括了陆生生 物中已存在的各种化学结构类型，而且还存在很多 特殊的新颖化学结构类型。
2014-10-16
2014-10-16
这些化合物均具有苔藓吡喃环骨架，具有显著的抗癌活性。 其中Bryostatin 1的活性最强，可选择性地抑制人体癌细 胞，如白血病、肾癌、黑色素瘤和肺腺癌。动物实验结果 说明不同计量使患P388淋巴细胞白血病小鼠的存活期延 长52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延长31％ －68％。 美国癌症研究中心对Bryosatin 1显著的抗癌活性极为关 注，并于1990年进行了人的I期临床试验，首例黑色素瘤 患者经5年治疗后仍生存，两例卵巢癌患者用合适的治疗 剂量，3年后仍生存，又观察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、 黑色素瘤和肾癌患者。
1972年已完成了其全合成工作 ；
2014-10-16
（1）河脉毒素
TTX的毒性比氰化钾强干余倍，对人的致死量为0.3mg／ 50kg－0.5mg／50kg。 卵巢含毒量最高，特别是每年l 2月至来年3月产卵期毒性 最强，到6-10月产卵期一过，卵巢萎缩，毒性减弱。 肝脏含毒量亦较强，其次含毒部位是脾脏、血液、鳃、胃、 肠、皮等。肌肉可认为无毒，但河豚鱼死后，时间较长则 内脏毒素溶于体液中而逐渐渗入肌肉内。 TTX具有显著的镇痛作用。对神经、肌肉、关节疼痛、 晚期癌症患者均有显著止痛作用。