倍他司汀与前庭代偿

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J Physiol 573.3 (2006) pp 723–739 723 Changes in the histaminergic system during vestibular compensation in the cat Brahim Tighilet, Suzanne Trottier, Christiane Mourre and Michel Lacour
倍他司汀增强中枢前庭代偿功能
对照组
口服倍他司汀 50mg/kg/day 1周后
口服倍他司汀 50mg/kg/day 3周后
Histamine and Betahistine in the Treatment of Vertigo Elucidation of Mechanisms of Action Michel Lacour and Olivier Sterkers CNS Drugs 2001; 15 (11) 853-870
1. http://www.library.nhs.uk/guidance/ 2. James, A.L. et. Betahistine for Meniere's disease or syndrome (Cochrane Review). The Cochrane Library. Issue 1. John Wiley & Sons Ltd. 3. C. Della Pepa, et al. Betahistine in the treatment of vertiginous syndromes: a meta-analysis Acta Otorhinolaryngol Ital 26, 208-215, 2006
前庭代偿：
◦ 当一侧或双侧前庭受损后发生的一系列症状，经过一定时 间后逐渐消失，平衡功能不同程度恢复的过程 （静态代 偿；动态代偿）
◦ 渐进性病变，前庭症状不明显
前庭代偿
急性前庭病变首先建立静态代偿
◦ 前庭核紧张性静息电位的失衡 ◦ 前庭核紧张性静息电位的再平衡 ◦ 静态代偿后运动激发的眩晕仍存在
✓2001年Cochrane《倍他司汀治疗梅尼埃病的回顾性研究》2
回顾了7个RCT研究。其中6个研究证明倍他司汀能够减少眩晕发作，4个研究证明能够 减少耳鸣的发作，3研究证明能够减少听力损失。 使用倍他司汀的人群对该药表现出了很高的接受度
✓2006年《倍他司汀治疗眩晕症的Meta分析》3
AAN证据等级：Ⅰ级。在所有的抗眩晕药物中，只有倍他司汀拥有这么好的证据 确认了倍他司汀治疗PPV、VBI/PCI等所导致眩晕的疗效。 推荐使用32-36mg/天的剂量、3-8周的疗程以取得最佳效果。
◦ 促进下丘脑结节乳头体核内的组胺合成、作用于中枢，并 通过拮抗H3自身受体来增加前庭核内的组胺释放。
◦ 促进脑H1 受体对警觉调节的非特异性作用。
组胺在外周前庭器 官受损后的中枢前 庭代偿中起重要作 用
HDC = 组胺酸脱羧酶
组胺酸
组胺
HDC mRNA 在下丘脑乳头结节核内的表达 标记了该部位组胺合成的数量
1 人体器官内HDC的含量，直接标志了“组胺”的含量 2 “组胺”存在于神经细胞、肥大细胞内（组织内组胺）
组胺的作用
1 组胺本身的作用：扩血管，促觉醒，建立前庭代偿 2 神经递质：调节乙酰胆碱和去甲肾上腺素等。
倍他司汀，一种结构与组胺相似的药物，具有弱组 胺H1受体激动和强H3受体拮抗特性，共同促进中枢 前庭代偿的建立。
急性期推荐药物治疗方案
镇静 （鲁米那，安定） 脱水 （20%甘露醇，50%GS） 扩血管(敏使朗，改善内耳微循环)
倍他司汀对外周前庭器官作用
•通过阻滞局部H3异源性受体，增强前庭耳蜗血 流量，保护前庭耳蜗感受器
•抑制前庭传入神经元突触后结合位点，抑制健 侧前庭传入神经元的脉冲发放，减少双侧外周感 受器传入信息的不对称性
结论：
前庭性眩晕在普通人群中常见，每年影响到5%以上的成年人
目前大众低估了前庭性眩晕对健康保健的影响。
前庭信号的传导
Βιβλιοθήκη Baidu
一级神经元
大脑皮层
二级神经元
眩晕及伴发症状的发生机制
2.前庭神经 1.外周前庭感受器
引发颈部和四肢反射性动作
3.前庭神经核 脊髓传导束
头晕与眩晕的病因： 前庭周围性病因（40%~50%） 前庭中枢性（10%）--血管性、偏头痛、外伤、
倍他司汀与前庭代偿
眩晕/头晕严重影响患者生活、工作
眩晕/头晕均会导致病人日常活动障碍和惧怕外出，干扰患者正常工 作、生活。眩晕患者受到的影响更大。
Factor
Nonvestibular Dizziness
Vestibular Vertigo
P
Medical consultation
54 %
70 %
◦ 已知镇静药延迟功能的恢复，而兴奋药促进功能恢复和 增加感觉运动活性。
Brandt TH. Vertigo: its multisensory syndromes. ondon: SpringerVerlag, 1991, 1-24.
Halmagyi GM. Vertigo and vestibular disorders. In: Eadie J, editor. Drug therapy in neurology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, 182-195.
仍有左向眼震
自发性恢复的过程—静态代偿完成后
•Vestibular
pathway
患侧神经元 活动完全恢复
健侧钳制 作用消失
• 双侧神经元 自发性放电对称
无眼震
前庭自发性代偿的周期3-6个月以上
前庭中枢代偿的基础研究
近年研究发现前庭中枢的代偿可能涉及前庭-下丘 脑-前庭组胺能通路。组胺能系统在前庭功能和前 庭神经受损后的适应性过程调控中的作用逐渐被认 识。
Lacour M. Histamine, vestibular function and vestibular compensation. Paris: Elsevier Paris, 1998, 55.
前庭中枢代偿的基础研究
动物实验明确了组胺类似物作用于感觉器官、 前庭通路和组胺能系统的机制。
另有实验发现组胺能神经纤维向前庭核的投 射[Lacour]，组胺能系统在前庭周围功能损 伤的恢复过程中起重要作用。
Lacour M. Histamine, vestibular function and vestibular compensation. Paris: Elsevier Paris, 1998, 55.
< .00 1
Sick leave
15 %
Interruption of daily activities
12 %
41 % 40 %
< .00 1
< .00 1
Avoidance of leaving the house
10 %
19 %
.001
nnelore K. Neuhauser, et al; Burden of Dizziness and Vertigo in the Community. Arch Intern Med. 2008;168(19):2118-2124.
组胺是脑内一种生物胺，能够调节各种脑功 能并诱导多种生理效应，被认为是一种具有 神经调节功能的递质。[chwartz, et al]
◦ 组胺可通过神经递质作用改变皮层和皮层下结构神经元的 兴奋性。
◦ 组胺能通路与觉醒状态、体温调节、垂体功能及心血管调 节有关。
组胺的形成与作用模式
组氨酸经组氨酸脱羧酶（HDC）催化形成“组胺”
眩晕治疗
多采用保守治疗控制和缓解症状，以避免破坏性 手术
40％患者可通过改变生活习惯控制症状（低盐饮 食、舒解压力、戒烟酒）
40％患者可通过药物治疗有效控制 <20％患者药物治疗无效，需手术治疗
前庭抑制与促进前庭代偿
传入/出 信号
健侧 > 患侧
若72h后用药则 抑制患侧代偿
前庭抑制 药物(<72h)
失代偿
可 用 抑 制 药 慎 用
健 侧 前 庭 自 身 抑
禁制
用
眩晕
48h
患 侧
前 72h 庭
自
身
代
偿
康复
传入/出 信号
增强前庭代偿 的药物
前庭中枢代偿的基础研究
需要注意的是：
◦ 虽然抗组胺药物、乙酰胆碱受体拮抗剂或镇静剂都能作 用于中枢以抑制前庭反应和抑制眩晕症状，但却不能用 于长时间前庭功能障碍而无恢复的患者[Brandt, Halmagyi]。
A neurotologic survey of the general population
H. K. Neuhauser, MD, MPH, M. von Brevern, MD, A. Radtke, MD, F. Lezius, M. Feldmann, T. Ziese, MD and T. Lempert, MD, PhD
双侧神经元 放电不对称
左向眼震
自发性恢复的过程—右侧病变几天后
•Vestibular pathway
健侧出现 钳制作用
• 左侧神经元 自发性放电减弱
• 双侧放电 不对称减弱
左向眼震减弱
自发性恢复的过程—右侧病变几天后
•Vestibular pathway
患侧神经元 活动出现
健侧钳制 作用降低
双侧放电 仍不对称
肿瘤、脱髓鞘和神经变性疾病（除偏头痛外几乎都 伴有其他神经系统症状和体征）
精神性（15%） 晕厥前和失衡等（25%）--非前庭非精神性
前庭周围性病因
良性阵发性位置性眩晕（BPPV） 梅尼埃病 前庭神经炎 突发性耳聋伴眩晕 听神经瘤 药毒性 LAVS、Hunt’s、上半规管裂
前庭代偿
非急性期用药
眩晕急性期后，前庭代偿常需3～6个月 药物治疗应该有助于促进代偿的建立 治疗方案需2～3个月以上 推荐方案：敏使朗6～12mg tid p.o.
倍他司汀治疗1-3个月促进单侧前庭功能丧失患 者的恢复：
归因于倍他司汀能平衡双侧前庭神经核之间的神经活动
倍他司汀长期治疗降低眩晕发病频率：
NEUROLOGY 2005;65:898-904
Conclusions:
Vestibular vertigo is common in the general population, affecting more than 5% of adults in 1 year. The frequency and health care impact of vestibular symptoms at the population level have been underestimated.
倍他司汀作用于组胺能神经，能促进前庭功能恢复，减少眩晕发 病频率
✓2007年英国NHS《梅尼埃病处理指南》1
倍他司汀是被作为首选推荐用于预防梅尼埃病发作 处方倍他司汀的初始剂量是16mg，可视病人情况减量至8mg（国内分别为12mg、6mg） 使用倍他司汀的疗程要足够，例如6-12个月，以控制眩晕的发作频率和严重程度
前庭代偿
动态代偿的建立显著晚于静态代偿
◦ 脑干和小脑通路的神经系统重塑 ◦ 对眼动和姿势控制重调
较静态代偿建立缓慢
自发性恢复的过程
•Vestibula r pathway
• 双侧神经元 自发性放电对称
无眼震
自发性恢复的过程—右侧病变即刻
•Vestibular pathway
• 右侧病变 自发性放电消失