氢化可的松的生产工艺原理

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副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患 者慎用；对重症高血压、精神病、消化 道溃疡、骨质疏松症忌用。
氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确 切，在临床上一直不减其重要作用。
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第二节 合成路线及其选择
全合成需要30多步化学反应，工艺工程复 杂，总收率太低，无工业化生产价值。
目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方 法。
O
OH
NNH C NH2
O
HO
C H2 OH
CO OH
O O
CH3
来自百度文库
CO
O
OH
O
CH2I
CO
O
OH
O
O O
O O
CH3
CO
OH
Br
O
O
C H2 OA c
CO
OH
O
O H2NCNHN
CH3 CO
O
CH3 CO
O HO
O O
CH2OAc O NNHCNH2
OH HO
O H2NCNHN
C H2 OA c
O
NNHCNH2 OH
10
工
艺
OO
路 HO
线
CH3
CO
O
OH
O
CH2I
CO
O
OH
O
CH3 CO
CH3 CO
O
CH3 CO
O
CH3
CO OH Br
A cO
HO
O
O
黑根霉菌
O O
O O
CH3
CO
OH
Br
O
O
C H2 OA c
CO
OH
O
O H2NCNHN
CH3 CO
O
CH3 CO
O HO
O O
C H2 OA c
O
NNHCNH2 OH
CO
O
OH
O
CH2I
CO
O
OH
O
O O
O O
CH3
CO
OH
Br
O
O
C H2 OA c
CO
OH
O
O H2NCNHN
CH3 CO
O
CH3 CO
O HO
O O
CH2OAc O NNHCNH2
OH HO
O H2NCNHN
CH2OAc O NNHCNH2
OH
O
CH2 OH
CO
HO
OH
O O
CH3 CO
OH
CH2I CO
OH
C H2 OA c CO
OH
C H3 CO
O
HO
O
C H2 OA c
O
OH
NNH C NH2
O H2N C NHN
HO
C H3 CO
O
O
C H2 OA c
O
OH
NNH C NH2
O
HO
C H2 OH
CO OH
OO
CH3
CH3
CO
CO
O
O
CH3 CO
O
CH3
CO OH Br
O
HO
AcO
HO
O
O
CH3
O
C H3 CO
O
HO
A cO
HO
O
O
C H3
CO OH Br
O O
O O
C H3 CO
OH
C H2 I CO
OH
O O
O O
C H3
CO OH Br
O
C H2 O A c
CO OH
O H2N CNHN
O O
OO
CH3 CO
CH3 CO
O
CH3 CO
O
CH3
CO OH Br
HO
A cO
HO
O
O
CH3
甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍 生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻 中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素， 从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从 羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾 体药物半合成原料。
5
60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂 素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减 少，以及C－17边链微生物氧化降解成功， 国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升。
HO
O H2NCNHN
C H2 OA c
O
NNHCNH2 OH
O
HO O
CH2 OH CO
OH
犁头霉菌O
CH3 CO
OH
CH2I CO
OH
C H2 OA c CO
OH
11
HO
O O
O O
OO
A cO
C H3 CO
HO
C H3 CO
O
O
C H3 CO
O
O
C H3
CO OH Br
C H3 CO
OH
C H2 I CO
6
OO
HO 8-2 薯 芋 皂 素
O
OO
HO H 8-4 番 麻 皂 素
OO
H HO
H 8-3 剑 麻 皂 素
HO 8-5 豆 甾 醇
HO
HO
8-6 β － 谷 甾 醇
8-7 胆 甾 醇
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薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A 环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要 以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂 素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利 用。
AcO 8-8
CH2OH
CO
HO
OH
O
氢 化可 的 松
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这些基团的转化和引入，有的交易进行。 如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基， 同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢， 可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存 在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并 且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好 为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引 入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响， 采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地 解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者 专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β 羟基。
比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构， 可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂 素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间 体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可 的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键 移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。
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CH3 CO
OO
开环 裂 解
HO 8-2 薯芋 皂 素
OH
O O
O O
C H3
CO OH Br
O
C H2 O A c
CO OH
O H2N CNHN
O O
OO
CH3 CO
CH3 CO
O
CH3 CO
O
CH3
CO OH Br
HO
A cO
HO
O
O
C H3 CO
O
HO
O
C H2 OA c
O
OH
NNH C NH2
O H2N C NHN
HO
C H3 CO
O
O
C H2 OA c
O
CH2 OH
CO
HO
OH
O O
CH3 CO
OH
溴代
CH2I CO
OH
C H2 OA c CO
OH
黑根霉菌氧化
脱溴 碘化 置换
梨头霉菌氧化
C H3 CO
OH
C H2 I CO
OH C H2 OA c CO
OH
醋酸化 合物S
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• 一、合成路线
• （一）经醋酸可的松的合成路线
OO
C H3 CO
C H3 CO
氢化可的松的生产工艺原理
第10章 氢化可的松生产工艺原理
第一节 概述
氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－ 3,20二酮
C H2 O
CO
HO
OH
HH O
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氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：
能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病 毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广 泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自 身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系 统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变 态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性 皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰 金氏病，也用于某些严重感染所致的高 热综合治疗。