多发性硬化药物治疗研究进展

醋酸格拉替雷（GA）
从而改变APCs细胞（如树突状细胞、单核细胞 ）功能，抑制T 细胞活化。 (2)适应性调节性T细胞(iTreg)主要分泌IL-10 , TGF-β，这两种细 胞因子皆以发挥免疫抑制作用见长。GA可以增加iTreg含量。 (3) GA可诱导Th1细胞向Th2细胞转变，改变Th1/ Th2细胞之间 的平衡。同时经GA治疗的患者在外周血中可产生GA特异性T细 胞，该细胞可穿过血脑屏障，进入CNS，分泌抗炎因子。 (4) GA在重塑B细胞的功能、调节抗体和细胞因子的分泌方面发 挥了独特的作用。 (5)GA可诱导产生多种神经营养因子，可以起到营养神经细胞和 神经胶质细胞，改善突触的可塑性，达到神经保护与促进髓鞘 再生的作用。
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缓解期治疗
免疫抑制剂(米托蒽醌、那他珠单抗)
米托蒽醌(MA )是一种蒽环类抗肿 瘤药物。MA可与细胞的DNA发 生交叉连接，导致DNA链断裂， 同时也可抑制DNA拓扑异构酶-II (TOPO- II)，抑制DNA的损伤修 复，干扰DNA的结构和功能。基 于其对细胞的这种非特异抑制作 用，在MS患者中，可用于抑制T、 B细胞和巨噬细胞的增殖。同时 MA也具有免疫抑制作用，通过增 加Treg的数量，调节外周血T淋 巴细胞和可溶性炎症细胞因子(如 IL-2、INF-y 、TNF-a )的水平， 从而到达抑制炎症反应和髓 鞘损伤的作用。
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概念
发病机制未明
一些观点认为，外周血中髓鞘特异性的 T细胞激活，借 助黏附分子透过血脑屏障进入中枢神经系统，在抗原提 呈细胞( APC) 的作用下，再次激活并分Th1 型细胞因 子 y干扰素和肿瘤坏死因子 -α，同时与外周血 B 细胞分 泌的自身抗体共同参与中枢神经系脱髓鞘病变。 这在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型( EAE)中得到了部 分证实。 随着 MS反复发生，可导致不可逆的神经损伤和功能残 疾。反反复复，迁延不愈。
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中医治疗
中医治疗
中医理论体系根据多发性硬化的临床表将其多归属疹证、痹证、 风痱、暗痱、眩晕、青盲、痉证、虚损、郁证和视瞻昏渺等，与 肝、肾、脾三者的关系极为密切，病位位于心、脑、骨髓、筋脉、 肌肉和耳目。患者主要分为湿热浸淫型、风痰瘀痹型、瘀血阻络 型、气虚血瘀型、肝肾亏损型、脾胃虚损型和肾阳亏虚型等七型。 研究指出采用专方专药(二黄汤、固髓通络汤、肌萎灵汤)等方法， 中医药治疗MS的总有效率多数在85%以上。
多发性硬化临床治疗进展
目 录
CONTENT S
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概念 急性期治疗 缓解期治疗 中医治疗
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概念
一种中枢神经脱髓鞘疾病
多发性硬化是一种中枢神经系统和免疫 有关的脱髓鞘疾病，导致视神经病变、 平衡失调、肢体无力、智力减退、失语、 甚至是瘫痪，严重危害患者健康，降低 其生活质量。 国内缺乏近年有关多发性硬化的流行病 学调查，香港地区在2002年的发病率为 0.77/10万，低于全球水平，在欧美地区， 其发病率高达30/10万人，首发症状最常 见的是视神经损害，活动性障碍及残疾。
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展望
展望
随着第一种DMTs ( IFN-β)1963年批准用于临床以来，DMT已经 过了40余年的变迁和演变。目前国内尚无国产自主研发的DMTs 上市，国家食品药品监督管理局(CFDA)先后批准引进了INFβ1(利比)和INF-β1b(倍泰龙)。但因治疗费用昂贵，在我国使用率 低。虽然MS治疗药物种类较多，但是仍缺乏比较成熟的治疗方 案。随着对DMTs药物作用机制的研究深入，更高效、更专一的 治疗药物，将会是MS治疗的新选择。
那他珠单抗(NA) MS的发病环节中，攻击髓鞘抗原 成分的自身免疫细胞经活化后高 表达整合素a4β1( VLA-4 )，而血 管内皮细胞高表达VLA-4的受体 即VCAM-1，继而两者结合，T细 胞进人CNS，引发一系列炎症反 应。那他珠单抗作用机制复杂， 但最主要的机制还是直接抑制淋 巴细胞进人CNS到达炎症反应部 位，从而防止病灶的形成。
免疫球 蛋白
血浆置换 疗法
在多发性硬化发病初的3个月内采用IVIG治疗患者效果 显著，但是对缓解期患者的疗效甚微。有研究发现加 强应用免疫球蛋白可以有效降低多发性硬化症的复发 率，并可以有效减少糖皮质激素的用量。
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缓解期治疗
---又称MS的疾病修正治疗
缓解期的治疗旨在延缓疾病进展，促进神经组织的 修复，延长缓解期时间，防止或减少功能残疾，故 又称为 MS 的疾病修正治疗 目前经批准的疾病修正治疗药物分别为：4种β干 扰素（IFN-β）制剂、醋酸格拉替雷（GA）、芬 戈莫德、米托蒽醌（MA）、那他珠单抗（NA）、 特立氟胺（TFN）、富马酸二甲酯（DMF）。
T H E E N D
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缓解期治疗
GA常见的不良反应是注射部 位的刺激反应;注射后全身反 GA是由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸等氨基酸残基组成的多聚混合 应，如血管扩张、胸闷等。 物，其可对机体固有免疫和适应性免疫的多个环节进行调节 : 通常这些反应多轻微，极少 (1)GA可与其他抗原肤竞争性结合APCs表面的MHCII类分子， 需要处理或停药
糖皮质 激素
甲基维生 素B12
血清维生素B12水平与MS具有 相关性，维生素B12的缺乏可能 在MS的病理过程中发挥作用。 我国已有医生用大剂量甲基维 生素B12作为免疫抑制治疗急性 期多发性硬化的辅助治疗。 虽然血浆置换可清除循环中特 异性免疫活性物质和淋巴细胞， 但是血浆置换的效果欠佳。因 此血浆置换并不是多发性硬化 急性发作的治疗首选，当其它 治疗方法效果不佳时，才建议 尝试血浆置换。
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缓解期治疗
口服的DMTs(芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯)
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种生物信号分子，与5种G蛋白偶联受体亚体( S1PR1-5) 结合，具有多种生物活性，如免疫调节、炎症诱导等。芬戈莫德是非选择性的 S1PR拮抗剂，可与淋巴细胞表面S1PR1结合，改变淋巴细胞的迁移，阻止淋巴 细胞从淋巴结中释放，降低外周血中淋巴细胞的数量，同时可防止自身反应性T 淋巴细胞进人CNS。 特立氟胺是2012年经FDA批用于缓解期的新型口服药物，是抗类风湿关节炎药物 来氟米特的一种活性代谢产物。二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶从头合成过程 中的一种关键酶。特立氟胺能够竞争性结合DHODH的辅酶Q10结合位点，可逆 性抑制DHODH的活性，从而阻断嘧啶核苷酸的合成，致使DNA合成障碍，因此 抑制了自身反应性淋巴细胞的增殖。 富马酸二甲酯（DMF）是2013年经FDA批准的另一种新型口服药物，是一种延胡 索酸甲醋，早期曾用于银屑病的治疗。DMF治疗MS的机制目前不明，可能与其激 活转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)有关。 Nrf2是细胞防御氧化应激反应的重要转录 因子，它可与抗氧化反应元件(ARE)结合，上调抗氧化蛋白的合成，增强细胞抗氧 化能力。故DMF具有潜在的细胞，特别是神经细胞的保护作用。
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缓解期治疗
一线用药： IFN-β制剂与GA
1.IFN-β是一种由淋巴细胞、单核细胞产生的细胞因子，是 一种免疫调节剂，可对免疫反应的多个环节进行调控 ： （1）IFN-β可以影响树突状细胞的抗原提呈功能;同时也可 改变CNS内APCs(单核细胞、小胶质细胞)的功能，减少其 将髓鞘特异性抗原提呈给T细胞，避免激活T细胞而产生免 疫应答。 （2）T细胞是IFN-β主要的作用位点， IFN-β可促使Th1细 胞向Th2细胞转换;增加调节性T细胞的数量，抑制Th17细胞 的分化;诱导Th17细胞凋亡，从而对免疫反应起到负性调控 作用。同时可以减少促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子、IL17，增加抗炎因子的产生。另外INF-β可降低对血脑屏障具 有破坏作用的基质金属蛋白内切酶(MMP)的活性，保护血脑 屏障的完整性，从而阻止T细胞进人CNS。
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缓解期治疗
接上
（3）IFN-β对B细胞的作用，一方面降低B细胞MHC- II类分子表 达，减弱其抗原提呈作用;另一方面增加抗炎因子IL-10 , TGF-β 的分泌。 （4）体外试验发现，IFN-β还可干扰CD4+T细胞氧化磷酸化基 因的表达及线粒体的功能，从而减少细胞内ATP的产生，干扰细 胞的能量代谢。 INF-β常见不良反应包括注射部位的刺激症状、流感样症状、白 细胞减少、肝酶升高、产生抗INF-β中和抗体(Nabs) 。 Nabs会 影响治疗效果，故抗体阳性者，需考虑换药。
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急性期治疗
糖皮质激素是治疗多发性硬化的 首选药物，能抑制炎症反应，减 轻水肿。规律的激素治疗可以改 善患者长期预后。但是长期用药 可以导致高血压、青光眼、白内 障、骨质疏松和糖尿病等不良反 应。故要糖皮质激素多用于多发 性硬化的急性期。
IVIg含有抗特异型抗体，可通过 多种途径对免疫系统进行调节， 中和循环系统的髓鞘蛋白的自身 抗体；结合到B细胞的表面受体， 减少抗体的生产，封闭巨噬细胞 Fc受体，抑制巨噬细胞吞噬髓鞘， 从而达到治疗的目的。
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缓解期治疗
造血干细胞治疗
造血干细胞移植治疗(HSCT)的原理是通过免疫重 建，使多发性硬化对中枢神经系统免疫耐受，以 达到治疗目的。虽然造血干细Βιβλιοθήκη Baidu移植术比其它治 疗方法更能改善患者的临床症状和MRI,但是造血 干细胞移植术风险很大，若治疗或护理小当患者 具有很高的病死率。因而造血干细胞移植只有在 其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。手术方 式一般采用自体外周血干细胞移植(APBSCT)， 因其操作简单，并发症少，造血和免疫恢复快。