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第十九章多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）亦称为浆细胞骨髓瘤，是由于合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞恶性增殖所致的肿瘤性疾病，属浆细胞肿瘤的一种。本病于1873年由Rustizky正式命名。在疾病发生与发展过程中，肿瘤细胞多侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性病变。骨质损坏以颅骨、胸骨、盆骨、肋骨、脊椎与长骨的近端多见，偶尔也发生于其他组织。多发性骨髓瘤临床表现呈多样性，最常见的临床表现有骨骸破坏、骨痛、病理性骨折、高钙血症、肾脏功能损坏、贫血、感染、高球蛋白血症、出血及并发淀粉样变性等。

多发性骨髓瘤在欧美约占全部肿瘤的1％，占血液系统肿瘤的10％，在英国是仅次于非霍奇金淋巴瘤的常见血液系统肿瘤，据有关资料，欧美等国多发性骨髓瘤发病率为2—4／10万。其发生情况与种族、年龄、性别有一定的相关性，美国黑人发病率约为白人的2倍；欧美患者多发于50~70岁，发病高峰在60~66岁；男女比例约为3:1。我国缺乏详细的流行病学资料，部分地区临床资料显示，北京市(100例)发病年龄最小者15岁，最大者85岁，40岁以上者77例，男女发病之比为3:13上海市(97例)发病年龄为14—79岁，平均47岁，多数也在40岁以上发病，男女发病之比为1.6:1。

依据多发性骨髓瘤临床表现，类似于中医学的“骨瘤”、“骨痹”、“骨蚀”，晚期临床表现与“虚劳”、“腰痛”、“内伤发热”、“血证”等病证类似。

病因病理

(一)西医病因病理

1．病因到目前为止，多发性骨髓瘤的病因尚未完全明确，可能与下列因素有关：

(1)放射性损伤电离辐射可能为致病原因之一，如长期无保护性接触X线、核放射等，究竞接受多大剂量的放射线后才能引起细胞恶变，尚难以确定。

(2)化学药物目前已有资料报道，接触某些化学药品、除草剂、杀虫剂等有可能使多发性骨髓瘤增多。

(3)基因突变多发性骨髓瘤常见染色体畸变，可导致基因重组，并可激活癌基因。有实验资料证明，癌基因的激活可能与发病有关。

(4)慢性抗原刺激多种慢性疾病、免疫性疾病、认为是多发性骨髓

瘤的诱发因素。

(5)病毒感染研究证明，用逆转录病毒为载体，过敏性疾病、反复注射抗原等，曾被将点突变激活的N—ras基因植入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可导致该B淋巴细胞转化为恶性浆细胞。

(6)其他因素有研究表明，IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子和存活因子，有抑制肿瘤细胞凋亡作用。

2．病理多发性骨髓瘤可能是由于多种致病因素的综合影响而促使某一株浆细胞无节制增殖，进而合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白或其多肽链。对于骨髓瘤细胞的起源，目前认为起源于前B细胞或更早阶段，而表现于B淋巴细胞成熟阶段，实验发现患者前期B细胞脑浆中IgM可与抗该患者M蛋白单克隆抗体发生免疫反应。

骨髓瘤细胞可募集破骨细胞到病灶部位，并增强其骨破坏能力，也能使成骨细胞创造—种微环境以利于骨髓瘤细胞生存，并阻止新骨形成。病骨表现为骨小梁破坏，骨髓腔内为灰白色的瘤细胞组织所充填，骨皮质被侵蚀变薄，骨质软而脆，切面呈灰白或暗红色，部分病例病骨可见松质骨骨小梁结构，部分病例则正常松质骨结构完全消失。癌组织穿破骨皮质后，可浸润骨膜及周围组织，在软组织内形成结节状肿块，或发生继发性病变，包括出血及软化等。骨外病灶如淀粉样物质沉积较多，则外观呈灰黄色或灰红色，质地坚实，似鱼肉，光泽。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，亦可见于肾、肺、心、甲状腺、辜丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。

(二)中医病因病机

1．禀赋不足《备急干金要方·肾脏》曰：“骨极者，主肾也。肾应骨，骨与肾相合……若肾病则骨极，牙齿苦痛，手足?疼，不能久立，屈伸不利身？，脑髓痠。”肾藏精，主骨生髓，若禀赋不足，肾精亏虚，精血不足，骨失所养，血脉痹阻，气血失于通畅，则影响骨髓正常功能而发病。

2．脏腑失调《类证治裁·痹症》中指出：“诸痹……良由营卫先虚……正气为邪所阻，不宜宣行，因而留滞，气血凝靖，久而成痹。”人至中老年，肾气渐衰，精气亏虚，或由于房事无度，损伤精血，或情志所伤，肝阴不足，经脉失养，或由脾脏虚弱，气血生化无源等均可导致气血阴阳亏虚，骨骸失养，骨质不坚；或大病久病，脏腑亏虚，日久不复而发病。

3．外感邪毒《灵枢·刺节真邪》中指出：“虚邪之中人也—…

“其入深，内搏于骨，则为骨痹……虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著……内伤骨为骨蚀。”《素问·长刺节论篇》中也曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《中藏经·论痹》中也指出：“大凡风寒暑湿之邪……人于肾，则名骨痹。”邪毒是指六淫及理化诸种致病因素，在病患素体肾精亏损的基础上，邪毒乘虚而入，由浅入深，深传至骨，毒邪阻闭，血行不畅，骨失所养，轻则见有骨痛，重则骨折。

4．饮食所伤《中藏经·论骨痹》云：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也。”若饮食不节，或药毒所伤，中伤脾胃，则脾胃虚弱，水湿代谢紊乱，湿毒内生，郁积脏腑，侵及经脉，闭阻骨髓，或伤及肾脏，导致肾精虚损、骨失所养而发病。

综合上述、多发性骨髓瘤病理结局是多种致病因素联合作用的结果。其中，禀赋不足、脏腑亏虚是疾病发生的内伤基础；外感邪毒、饮食所伤是疾病发生的外在条件；毒邪蕴结、寒凝血脉、痰瘀互结是疾病发生过程中最基本的病机变化；脾肾两虚、肝肾阴虚是疾病发展的必然结果。

[临床表现]

多发性骨髓瘤起病缓慢，可有数月至数年无症状期，早期易误诊，其临床表现多样，主要由瘤细胞增生、浸润和破坏以及瘤细胞产生大量异常免疫球蛋白(即骨髓瘤蛋白、M蛋白、M成分)而引起一系列症状与体征。

(一)瘤细胞浸润的临床表现

1．骨痛骨骸疼痛为多发性骨髓瘤主要症状之一，也为多数病例的首发症状。疼痛以腰背部最多见，胸肋骨、颅骨次之，四肢、肩及骨关节处比较少见。初起为间歇性隐痛、钝痛，随病势进展，逐渐变为持续性疼痛，疼痛随活动而加剧。出现病理性骨折时，患者可突感剧痛。

2．贫血由骨髓造血系统被破坏所致。几乎所有病例都有不同程度贫血，主要表现为头晕、心慌、乏力、消瘦、面色苍白等，，并随病情发展症状逐渐加重。贫血除瘤细胞过度增殖抑制骨髓正常造血外，肾功能衰竭、慢性消耗、营养状况欠佳等因素均可导致不同程度贫血，或使贫血进一步加重。

3．出血出血是多发性骨髓瘤常见症状，由血小板减少、血管内皮损害、血小板功能异常以及凝血因子功能受抑等引起。皮肤、黏膜出血较为多见，严重或晚期病例可有内脏出血，少数病例因颅内出血而导致死亡。 4．高钙血症大量瘤细胞导致骨质破坏时，脱钙可使血钙明显升高。临床表现有头痛、呕吐、嗜睡、昏迷、脱水。多数患者在诊断时已有高血