《激素类药物》PPT课件

2、黄体酮的结构改造
• 孕酮类化合物失活的主要途径 – 6位羟基化 – 16、17位氧化 – 3、20二酮被还原成二醇
（1）口服孕激素
在睾酮的17位引
OH
入乙炔基，得到第
一个口服有效的炔
孕酮（妊娠素）； O
口服活性比黄体酮强15倍； 保留1/10睾酮的雄性激素活性。
OH C CH
O
O
• 19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍；
• 1年后确定化学结构（△4-3-酮的 C-21-甾体）； O
O
• 1937年，揭示纯净的黄体酮能 单独维持动物的妊娠。
• 除生殖系统外，黄体酮还是体 内生物合成皮质激素、雄激素 和雌激素的前体。
（一）黄体酮
O
1、结构
O
排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体， 黄体产生黄体酮；
黄体酮和17a-羟基黄体酮口服无效；
醋酸甲地孕酮
C6引入氯原子，6、7位引入双键， 活性是炔诺酮的50倍。
O O
O Cl
醋酸氯地孕酮
17-乙酰氧基黄体酮 6 位取代基对活性的影响
O
O
O
取代基 6-Br
相对孕激素活性 15
取代基 相对孕激素活性
△6
300
O R
相对活性＝1
6-F 6-Cl 6-CH3
50
△6-6-CH3
500
60
△6-6-F
Li,NH3
O OH
KC CH
+
H
O
六、抗孕激素
米非司酮
Mifepristone
N
（一）结构与命名：
1982年法 国上市
OH
O
• 化学名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
OH
（二）结构特征
O • 以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰： • 在C-11位增加二甲氨基苯基； • C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基； • 引入了△9。
用广泛。
路线1：
O H3CO
啤酒酵母菌
（四）合成
O
CH2=CHMgBr
H2C
CH3
OH O
H3CO
麦克尔加成
H3CO
H3C OH
H3C
H+
H3C O O
OH
H3CO
O H3CO
OH
O
OH
[O]
KC CH
+
H
O
O
O
路线2：
O
[H]
O
O
O
OH
[O]
oppenauer
O
O
H OH
+
H O
O
H OH H2,Pd
900
260
△6-6-Cl
ห้องสมุดไป่ตู้
3500
孕激素活性强： 6位取代基占有a位（热 力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。
（二）代表药
醋酸甲羟孕酮
O OO
结构与命名：
O
H HH
H
化学名：6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3， 20-二酮醋酸酯；安宫黄体酮。
作用与用途
• 先兆流产，习惯性流 产、痛经、闭经等；
17位若有-羟基取代，若再进行乙酰化 则使其产生口服活性
16位取代如卤素等 可增加孕激素活性
6位可以被甲基、卤素取 代，能增加孕激素活性
若引入6与4形成共轭双键 则增强孕激素活性
五、甾体避孕药
按药理作用分类：
• 抗排卵避孕药； • 改变宫颈粘液的理化性状的避孕药； • 影响孕卵在输卵管中运行的避孕药； • 抗着床及抗早孕避孕药。
• 雄性激素活性仅为睾酮的1／20，治疗量少有男性化副作用 。
结构特点
O
• 19去甲基雄甾烷 --将乙炔基做为取代基 --A环保持△4-3-酮的结构特征
• 19去甲基孕甾烷 --将乙炔基做为母核的一部分
• 雌甾烷– 19无甲基
OH C CH
• 17a-羟基黄体酮： – 乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100； – 己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月 。
按剂型和给药方式：
• 复合避孕药 • 单纯孕激素避孕药 • 事后避孕药
OH
O
• 1956年，Pincus首次用19-去甲基 雄甾烷的衍生物—异炔诺酮作为口 服甾体避孕药并进行临床试验获得 成功。
OH
O
• 合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。 • 孕激素中加入少量雌激素—复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复
合物）。
左炔诺孕酮 Levonorgestrel
（一）结构与命名：
O
OH
HH HH
化学名：D-（－）17-乙炔基-17-羟基18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。
OH
（二）化学结构特点
O • A环保持着△4-3-酮特征； • C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。 • 取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心）
• 晚期乳腺癌，子宫内 膜癌，前列腺癌和肾 癌，与化疗药合用， 可增加疗效。
（三）孕激素的构效关系
可以是甲基，也可以是乙基， 都保留孕激素活性
19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性，
若同时17位是 C C H ，也是一种高
效孕激素
O
4-3-酮是必需基团， 否则失去活性
O
占有位两个碳原子的碳链是必需的， 它也可以被 C C H ， C H 2CH3 替代，也能保留活性
OH one
O
O
OR
O R = -CH3 乙酸羟孕酮 R = -C5H11 己酸羟孕酮
（2）强效口服孕激素
• 在17α-乙酰氧基黄体酮的基础上 --在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。
O OO
醋酸甲羟孕酮
O
C6引入甲基，6、7位引入双键， 活性是炔诺酮的12倍。
O OO
O
• 药用为左旋体，右旋体无效。
OH
OH
O
O
• 炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素； • 左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的。
（三）与炔诺酮比较：
• 相同：能抑制排卵；有雄性激素作用； • 优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性
增加； • 总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使
红色为孕激素；兰色为雌激素
药理作用
• 主要用于保护妊娠； • 与雌激素配伍用作口服避孕药； • 用于雌激素替补治疗（作为抵消
副作用的用药）。
发展概况
• 1903年，发现将受孕后的黄体移去， 导致妊娠中止：
– 有维持妊娠的作用；
• 1914年，揭示黄体能抑制动物排卵
– 天然的避孕药。
• 1934年若干研究组从孕妇尿中分 离出黄体酮；
知识回顾
一、甾体雌激素：雌二醇 二、非甾体雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬 四、雄性激素：丙酸睾酮 五、蛋白质同化激素：司坦唑醇 六、抗雄激素：氟他胺
四、孕激素
• 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及 女性生理特征。
• 天然来源的孕激素：黄体酮及17a-羟基黄 体酮。
O
O
O
O OH
月经周期与激素变化