卤素置换反应

芳香重氮盐化合物的卤置换反应
• 该反应的必要性：以芳胺为原料，经过重氮化， 然后进行卤置换反应，可将卤素原子引入到直 接用卤代反应难以引入的芳烃位置上，这个反 应是制备卤代芳烃的重要补充形式，特别是在 氟代芳烃、碘代芳烃的制备上应用更广。 • Sandmeyer反应：芳香重氮盐在氯化亚铜或溴 化亚铜催化下，重氮基被置换成氯、溴和氰基 的转化反应称为Sandmeyer反应。
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
Cl NO2 NaI / DMF ,15min NO2 I NO2 [142] (70%)
NO2
相转移催化在芳香氟化反应中的应用
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
路易斯酸催化
Cl Cl HBr / FeBr3 HBr / FeBr3 CH2Cl2 , 25 C CH2Cl2 , 25 C Br Br [143a,b] [143a,b]
相转移催化在芳香氟化反应中的应用.化工生产与技术，2003,10(2):1-4
相转移催化剂有助于KF溶于有机溶剂
卤化物的卤素交换反应——需要注意的问题 • 需要注意的问题：制取氟代烃必须选用耐 腐蚀材料做反应器，如不锈钢、镍、聚乙 烯等；操作中要注意环境的通风、并加强 防毒、防腐蚀等措施； • 副反应：在卤素交换反应中常见的为消除 反应，尤其是在叔卤代烃的卤交换反应中 常因易形成稳定的碳正离子而倾向于发生 消除，从而收率降低。
–在极性很大的溶剂（甲酸）中，伯卤代烷也 按SN1。 –在极性小的非质子性溶剂中（无水丙酮，介 电常数21）中，叔卤代烃也可按SN2进行。 （徐积功《有机化学》P166） –如：C6H5CH2Cl水解的反应，在水中按SN1历 程，在极性较小的丙酮中则按SN2历程进行。
卤化物的卤素交换反应—— 溶剂的选择
在质子溶剂中亲核试剂的亲核性
Br ->Cl亲核性：I->Br
在非质子溶剂中亲核试剂的亲核性顺序
• 在非质子溶剂（DMSO,DMF)中,亲 核性为： F- > Cl- > Br- > I-.这是因 为非质子溶剂分子的负电荷裸露在 外，正电荷被掩蔽，它易溶剂化正 离子，而不易溶剂化亲核试剂负离 子。这样的负离子是“赤裸裸”的， 有较大的亲核性。亲核性即亲核试 剂与碳原子 结合的能力。F-与碳为 同周期，轨道大小相近、重叠好， F-C键能大，故在非质子溶剂中F的亲核性最大。
亲核试剂
卤化物的卤素交换反应——亲核 试剂的亲核能力
• 亲核试剂的亲核能力 – 在质子溶剂中,I-的亲核能力最大; – 在非质子溶剂中,F-的亲核能力最大.
RX + X'
质子溶剂
RX' + X
(X=Cl, Br, X'=I )
RX + X'
非质子溶剂
RX' + X
(X=Cl, Br, X'=F )
• 一般认为是在发生重氮化反应生成重氮盐后，芳香重氮 盐首先分解放出氮气生成苯正离子，然后氟硼酸根离子 （BF4−）进攻苯正离子，先生成 PhBF4，然后分解为氟 苯。因此这个反应属于单分子芳香亲核取代反应 （SN1Ar）。
卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应 历程的影响的一般规律1
• 一般来说，
–在极性不太弱的溶剂（如含水乙醇）中，叔 卤代烃的取代反应是按SN1历程进行。 –在极性不太强的溶剂（乙醇）中，伯卤代烃 的取代反应是按SN2进行。 –仲卤代烃的取代反应则按两种历程进行,通 常是以SN2为主。
卤化物的卤素交换反应—溶剂对反应历程 的影响的一般规律2 • 改变溶剂的极性和溶剂化的能力，常可 改变反应历程。
ArN2 X HX / CuX ArX + N2
Sandmeyer反应机理
可见Cu2Cl2前一步提供电子，为还原剂； 后一步CuCl2为氧化剂。
芳香重氮盐化合物的卤置换反应——氯置换实例
NH2 O2N NO2 1)NaNO2/H2SO4/40℃ , 0.5h 2)CuCl/HCl/80 ℃ , 20min O2N Cl [154] NO2 (74%)
磺酸酯的卤置换反应
• 为避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的 副反应，可先将醇用磺酰氯转化成相应的磺酸 酯，再与亲核性卤化剂反应，生成所需的卤代 烃。由于磺酰氯及其酯的活性大，磺酰化和卤 置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤 素交换反应更有效。。 • 常用的卤化钠Βιβλιοθήκη Baidu卤化钾、卤化锂、卤化镁等。 • 反应溶剂为丙酮、醇和DMF等极性溶剂。
卤化物的卤素交换反应— 溶剂对反应历程SN1的影响
• 过渡态的极性大于反应物，因此，极性大 的溶剂对过渡态溶剂化的力量也大于反应 物，这样溶剂化释放的能量也大，所以离 解就能很快地进行。增加溶剂的极性能够 加速卤代烷的离解，对SN1历程有利。
卤化物的卤素交换反应— 溶剂对反应历程SN2的影响
• 亲核试剂电荷比较集中，而过渡态的电 荷比较分散，也就是过渡态的极性不及 亲核试剂，因此，增加溶剂的极性，反 而使极性大的亲核试剂溶剂化，而对SN2 过渡态的形成不利。因此，在SN2历程中 增加溶剂的极性一般对反应不利。极性 小的溶剂对SN2有利。
溶剂的分类
• 属于质子极性溶剂的有:水、甲酸、甲醇、 乙醇、正丁醇、乙二醇及其单甲醚和单乙 醚等； • 属于质子非极性溶剂的有：乙酸、戊醇、 乙二醇单丁醚等； • 属于非质子极性溶剂的有：二甲基亚砜、 环丁砜、乙腈、DMF、硝基苯、N-甲基 吡咯烷酮、乙酐、丙酮等； • 属于非质子非极性溶剂的有：烃类、卤代 烃、醚类、酯类、吡啶、二硫化碳等；
氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
n- C8H17Cl PhCH2Br KF /Bu4NBr KF-CaF2 (1 : 2 ) CH3CN/reflux , 15h [147a] n- C8H17F (69%) PhCH2F [147b] (81%)
Br3C SbF3 55℃~ melt NO2
RX + X' RX' + X
(X=Cl, Br, X'=I , F, )
I-可以取代Cl-、 Br-; F-也可以取代Cl-、 Br-； 这到底是逆原子量顺序，还 是顺原子量顺序呢？
卤化物的卤素交换反应机理
• 反应机理:大多属于SN2机理
离去基团
RX + X'
RX' + X
(X=Cl, Br, X'=I , F, )
[156]
芳香重氮盐化合物的卤置换反应——氟置换实例
当采用Sandmeyer反应来制备氟代芳烃时，因氟离子的活性小 （在水溶液中），收率不高。将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮 氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮 化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热）， 就可以制得较好收率的氟代芳烃，此称为Schiemann反应。
• DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮，它 们均为非质子溶剂。 • 溶剂的选择要有利于无机卤化物在其中的溶解 度大，但生成的无机卤化物的溶解度小或几乎 不溶，这样可使卤素－卤素置换反应完全。
RCl/RBr
NaI/acetone
RI + NaCl(NaBr)
NaF、NaCl、NaBr、NaI在丙酮中的溶解度（g/100g）分别为 1.010-4,3.010-5,0.008,26;
卤化物的卤素交换反应—卤代烃的活 性顺序
• 由于大多数为SN2，亲核试剂是从离去基 团的背面进攻碳原子的，烷基的结构如 能对亲核试剂的接近起阻碍作用，反应 速度就会慢。所以活性顺序为：
– 伯卤烷>仲卤烷>叔卤烷。
• 而对于SN1机理的取代，活性顺序则相反：
– 叔卤烷>仲卤烷>伯卤烷。 因为决定SN1反应 速度的一步是正碳离子的形成，正碳离子越 稳定，越活跃。
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例
用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合物可催化溴/碘和氯/碘交 换反应，由此可以制备某些用其它方法难以得到的碘代烷。
Me Br 1)KI /Ni /DMF /150℃ ,24h 2)3%HCl Me (86%) NiBr2 3H2O /Zn粉 NaI /DMF /150℃ Cl I
F3C
[148] (90%) NO2
怎样获得该化合 物呢？
氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换实例 ——相转移催化条件下
在氟交换反应中还常加入相转移催化剂，如季铵盐、冠醚等， 它们可增加碱金属卤化物在非极性溶剂中的溶解度，从而促进反应 的进行。
n- C7H15CH2Br 18-croarn-6 / KF PhH /25 ℃ n-C7H15CH2F (92%) [149]
[145]
[144] I
氟化物(MF)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换
• 虽然氟化物一般不作为药物合成的中间体，但 是一些氟化物具有特殊的生理活性，近年来含 氟药物发展很快，通过卤素交换反应是制备有 机氟化物的重要途径。 • 常用的氟化剂：
– 有氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化银等，其中 氟化钾和氟化锑应用最广。see – 三氟化锑、五氟化锑均能选择性地作用于同一碳原 子上的多卤原子，而不与单卤原子发生交换.利用这 一性质，常可将脂肪链或芳环上的三卤甲基有效地 转化成三氟甲基，该法常用于制备某些三氟甲基的 药物。
NH2 1)NaNO2/HCl/H2O N2 PF 6 120 C OMe (60%) F [158] HO (71%) F
2)65% HPF6 OMe (97%) NH2
OMe
1)56%HBF4/NaNO2/H2O/0 C HO 2)CuCl/80 ~ 90 C, 2h
Schiemann反应机理
碘化物(MI)与氯(溴)代烃(RCl(Br))的交换
• 碘化物与氯（溴）代烃的交换
– 碘代烃很活泼，常作为药物合成的中间体，某些 碘化物本身就是药物，但碘代烃往往难于通过加 成、取代等反应获得，所以通过卤素交换反应是 制备碘代烃类化合物的重要途径。 – 常用的无机碘化物有：碘化钠、碘化钾 – 催化剂：Lewis酸及某些金属催化剂。
(99%) (99%)
亚铜盐催化
Ph Ph Br Br KI /CuI /HMPT KI /CuI /HMPT 120 C ,10 h 120 C ,10 h Ph Ph [143c] [143c] (85%) I (85%) I
卤代烯烃分为三类： 1.卤素原子与双键间隔两个以上碳原子， 与卤烷中的卤原子活性相同。 2.卤素原子与烯丙位相连，活泼， 很容易发生亲核取代；3.卤素原子与双键碳原子相连，形成p- 共轭体系,很不活泼，需要一些过渡金属催化剂。
一些极性非质子溶剂
• N-甲基吡咯烷酮
• 环丁砜
在质子溶剂中亲核试剂的亲核性
• 卤代烷不溶于水，而亲核试剂往往是无机盐，无 机盐溶于水而不溶或几乎不溶于非极性有机溶剂 中，要使亲核取代反应在溶液中进行，常用醇或 其他溶液如丙酮中加水，使两者都能溶解。
• 在醇和水这样的质子溶剂中，亲核试剂与溶剂之 间可以形成氢键，即能发生溶剂化作用（溶剂与 分子或离子通过静电作用）。带相同电荷的原子， 体积小的亲核试剂，形成氢键的能力强，溶剂化 作用大，这样，削弱了亲核试剂与中心碳原子之 间的作用，其亲核性受到溶剂的抑制最为显著， 而象I-这样体积较大的试剂，被溶剂化较小，故表 现出强的亲核性能。
1.6 其它官能团化合物的卤置换反应
• 卤化物的卤素交换反应 • 磺酸酯的卤置换反应 see • 芳香重氮盐化合物的卤置换反应 see
卤化物的卤素交换反应的定义
• 定义:有机卤化物与无机卤化物之间进行 卤原子交换反应,称为Finkelstein卤素交换 反应,在合成上常常利用来制备某些直接 用卤化方法难以得到的碘代烃和氟代烃.
磺酸酯的卤置换反应实例
TsOCH2 CH2OTs NaI/Me2CO ,4h CH2OTs (95%) CH2Br CH2I [152] CH2I
TsOCH2 BrCH2
NaI/Me2CO , 90h (63%)
CH2I
CH2I
BrCH2
CH2Br
OTs
I MgI2 / Et3N
[153]
CH3CN / 120 ℃ , 60h
H2N t- BuSNO/CuCl2 CH3CN NO2
Cl
[155] (98%) NO2
用亚硝酸钠和无 机酸是常用的制 备芳香重氮盐的 廉价试剂
芳香重氮盐化合物的卤置换反应——碘置换实例
N2 I I2 DMSO (90%)
在芳香重氮盐的碘置换反应 中可不必加入铜盐，只需将重氮 盐和碘化钾或碘素直接加热反应 即能制得碘代烃。 碘为还原剂。