药物化学(第七版)第七章 抗生素

• 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素 用于临床。 • 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。 • 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。 • 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。
4. β-内酰胺类抗生素的选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁： ––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素 – 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗 生素，生物发酵得到。
普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin
苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
2. 半合成青霉素
• 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问 题 • 取得重大进展
– 口服的耐酸青霉素 – 耐酶青霉素 – 广谱青霉素 G+，G-
2.1 耐酸青霉素
B. 临床应用及特点
• 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 • 优点：副作用小。 • 缺点:
– 不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶 液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。
(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)
一、基本结构特点和作用机制 • 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环 的抗生素。 • β-内酰胺环的作用： – 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活； – β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
1. β-内酰胺类抗生素的分类
• • • • • • 青霉素类—青霉烷 头孢菌素类—头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环β-内酰胺
• 在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服 吸收好，血药浓度高。
Leabharlann Baidu
阿莫西林
• 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R构型。 • amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性 菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如 淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆 菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。
第八章 抗 生 素 Antibiotics
人民卫生出版社
第八章
1
抗 生 素
antibiotics ) antibiotics ) antibiotics)
b-内酰胺类抗生素(b-lactam
2 3 4
四环素类抗生素(tetracyclines
氨基苷类抗生素(aminoglycoside 大环内酯类抗生素(macrolide
• β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 • 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。 – 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。 – β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。
青霉素类
头孢菌素类
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共 平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1C6轴折叠。
青霉素
头孢菌素
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3. β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。 • 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构，它决定着微生物细胞的形状，保 护其不因内部的高渗透压而破裂。
─包括青霉素类和头孢菌素类 • 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素 • 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 • 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
青霉素V
• 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低， 但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 • 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素 的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。 • 设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、 丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。
青霉素钠
• Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉 菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离 的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.65~2.70）， 不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。 • 临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在 室温下不稳定，易分解。 • 故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注 射前用注射用水新鲜配制。
苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯
甲异噁唑环是重大进展。
2.3 广谱青霉素
• 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素 N 对 G+ 菌作 用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； • 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨 基是产生对G-菌活性的重要基团。
2.3 广谱青霉素
• 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可 以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰 基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链 构成。
• penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和 五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张 力都比较大。 • 另外，benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰 基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到 亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环 破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效， 当进攻试剂来自其他情况则导致 benzylpenicillin失效。
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
来 源
• 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
– 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) – 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 – 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶， 如β-内酰胺酶，产生耐药性。
延长作用时间的方法
• 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延 长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星 西林； • 羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocillin
2.2 耐酶青霉素
由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分 解失去活性。
最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。
2.2 耐酶青霉素
在青霉素 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团， 阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺 酶。
概 述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。
• 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进 行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的 半合成青霉素类药物。
antibiotics)
5
氯霉素类抗生素
(chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。
青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N
青霉素K
青霉素F
双氢青霉素
青霉素钠
• 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐， • （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠 • Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
6 7 O 5 N 1 4 3 2 7 O N 2 1 Penem 6 5 4 S 3
6
5
4 S 3 8 O
7
6 N 1
5 S
4 3
N O 7 1 2 Penam
2 Cef m
6
5 N 1
4 O 3
3
2 N 1
Carbapenem
O 7 2 Oxypenam
O 4
Monobactam
2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
A . 青霉素G的化学性质
强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放 出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。
稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对 电子作为亲核试剂进攻 b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生 成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青 霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包
括：肽链的增长和肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质:
因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶 活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。
青霉素的构效关系
半合成青霉素
利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化 酶（ penicillin acylase ）进行 酶 解 ，生 成 6- 氨基青 霉 烷酸 （ 6APA），是半合成青霉素的主要中间体。
青霉素G penicillin G
6-APA
得到 6-APA 后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各 种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常 用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（ pH 6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸 酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和 6-APA在有机溶剂中进 行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。
碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向 b内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid 加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid）， 遇二氯化汞后， penilloic acid 进一步分解生成 penicillamine 和 penilloaldehyde。