表观遗传学新药开发领域不断拓宽

表观遗传学新药开发领域不断拓宽

表观遗传修饰，可影响基因表达而不改变自身当前基因的遗传变化，是生物复杂性的主要驱动力，并可以在多种疾病的发生中发挥一定作用。表观遗传机制包括通过翻译后修饰（甲基化或组蛋白乙酰化，DNA甲基化）的染色质重构和非编码RNA的基因表达调控，所有这一切都代表表观遗传药物开发的潜在目标。

癌症领域取得突破

目前全球已有4种表观遗传学作用机制的药物获得批准，且都是抗癌药物。

第1种药物是DNA甲基化抑制剂——Celgene公司的维达扎(阿扎胞苷)，已上市近10年。阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类药物，能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处于S期（细胞分裂时DNA的合成期）的细胞。该药可治疗骨髓增生异常综合征（MDS），急性非淋巴细胞性白血病（ANLL），同时对于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。

第2种药物是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂——默沙东的Zolinza（伏立诺他），于2006年上市。伏立诺他能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。该药用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。

第3种药物也是DNA甲基化抑制剂——卫材公司的达珂（地西他滨），在2006年获得批准。地西他滨是一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，它通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生。该药用于治疗急性髓性白血病、骨髓异常综合征。

第4种药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂——Celgene公司的Istodax（罗米地辛），2010年获得批准。罗米地辛在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基，去除乙酰基，导致基因表达调控，用于已接受至少1次全身治疗的皮肤T-细胞淋巴瘤患者的治疗。

治疗研究不断深入

到目前为止，表观遗传学研究最为深入的领域是癌症。研究发现，DNA低甲基化和超甲基化都与肿瘤的生长有关。组蛋白异常也被证明对癌变发挥着作用：组蛋白H3和H4低甲基化以及超甲基化能抑制参与肿瘤抑制的基因，独立改变DNA甲基化。

除癌症之外，表观遗传因素与炎症、自身免疫、代谢、神经系统和血液疾病都具有关联性。比如，HDAC4抑制剂单倍剂量不足（指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能）已被证明可引发短指智力低下综合征。表观遗传信号的其他改变也与智力障碍综合征具有因果关系。目前已知去乙酰化酶（Sirtuin，Ⅲ类HDAC）参与能量代谢的调节，去乙酰化酶1(SIRT1)水平低与2型糖尿病并发症有关。越来越多的证据表明，去乙酰化酶和溴区包含蛋白（Bromodomain）抑制剂可参与炎症和自身免疫性疾病的治疗。

在某些情况下，表观遗传疾病的起因可能具有遗传性，且往往发生在一个人的一生过程中。表观基因是动态的，这意味着特定疾病相关的表观遗传状态可能通过治疗达到可逆。

新药开发继续前行

罗米地辛上市以来，虽然没有新的表观遗传学药物获得批准，但目前有数个该类药物正在开发中。

目前处于Ⅲ期研究的表观遗传学新药相对稀少，只有HDAC抑制剂帕比司他。不过有几种新药正处于前期试验阶段，其大部分都是新型HDAC抑制剂，此类药物是以目前研究最为深入的表观遗传学靶点为基础的。HDAC抑制剂有5个家族：Ⅰ类（HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC8），Ⅱa类（HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9），Ⅱb类（HDAC6和HDAC10），Ⅲ类（sirtuin）和Ⅳ类（HDAC11）。

目前正在开发的此类新药主要被设计成选择性抑制特定的HDAC。最新的HDAC抑制剂

进一步揭示了个体HDAC的生化功能。此外，它们还更有效地靶向作用于特定表观遗传疾病，以及限制整体的HDAC抑制毒性。例如，Syndax制药的entinostat用于治疗恶性肿瘤的多种适应证，可选择性抑制Ⅰ类HDAC，目前处于Ⅱ期临床试验阶段； Mirati Therapeutics 公司的Mocetinostat，可选择性地靶向作用于Ⅰ类HDAC，目前处于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期临床试验阶段；Acetylon制药的ACY-1215用于治疗多发性骨髓瘤，可选择性地作用于HDAC6，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

值得一提是，一些药企正在对新型HDAC抑制剂治疗非肿瘤疾病进行研究：EnVivo制药的EVP-0334，是治疗中枢神经系统疾病的Ⅰ类选择性HDAC抑制剂，目前其Ⅰ期安全性试验已经完成，并在开发其治疗神经退行性疾病的适应证。葛兰素史克的SRT2104对SIRT1具有兴奋剂的选择性，其治疗2型糖尿病和斑块型银屑病的Ⅱ期临床试验已完成，治疗溃疡性结肠炎的研究正在进行中。

除HDAC抑制剂和sirtuin调节剂之外，目前处于临床研究阶段的表观遗传学新药还包括：Epizyme公司的EPZ-5676，这是第一个进入临床试验的组蛋白甲基转移酶抑制剂。在EPZ-5676治疗混合血统白血病（MLL）的Ⅰ期开放式安全性试验中，Epizyme与雅培合作为该药开发了一种同伴诊断产品。Astex制药的SGI110，属于新型DNA甲基化抑制剂，在治疗晚期肝癌方面该药处于Ⅱ期临床试验阶段，在治疗卵巢癌、骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病方面该药处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

几种溴区包含蛋白抑制剂也在开发中。溴区包含蛋白是一进化上高度保守的110个氨基酸的功能结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的非基础性基因转录调控，其与肿瘤之间关系的研究将为肿瘤治疗提供新的策略。Resverlogix公司的RVX-208是新型小分子溴区包含蛋白抑制剂，可增加载脂蛋白A1基因的转录，其治疗动脉粥样硬化和糖尿病研究已进入Ⅱ期阶段。葛兰素史克的GSK525762和Oncoethix公司的OXT015也属于溴区包含蛋白抑制剂，其治疗肿瘤和血液系统恶性肿瘤Ⅰ期临床试验正在进行中。

在过去的几年中，不管是制药公司单独开发或是合作开发，都为表观遗传学新药的研究发展提供了巨大的动力。相信随着对表观遗传学疾病病理研究的深入，以及对除癌症之外适应证的探索不断深入，新的表观遗传学药物不断出现，将会为患者提供更多的治疗选择。