药品生产验证

药品生产验证

(讲义)

药品生产验证发展的里程

抽样检验

扩大（强化）抽样检验

灭菌程序（周期性）验证

药品生产全过程验证

新药品开发研制验证

药品生产验证的基本线索

验证的基本要求

定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；验证的三要素：⑴预定的标准；⑵文件化的证据；⑶良好重现性；

验证的前提：必要的稳定性；

验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数；

常见形式：⑴前验证；⑵同步验证；⑶回顾性验证；⑷再验证；

一、设备/系统验证

设备验证的主要内容(安装确认与运行确认)

设备验证的范围

生产设备（根据不同的药品判断）

实验室设备

公用工程设施：

水系统(自来水、纯化水、注射用水)

空调系统(HV AC)

工业气体（压缩空气系统、氮气等）

真空系统

蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）

输、配电系统等

安装确认技术资料附件的完整情况：

⑴设备图纸

⑵合格证书

⑶操作手册

⑷备品备件清单

⑸压力容器检定证

⑹开箱验收记录

⑺设备安装检查记录

⑻安装图

⑼工艺流程图

⑽材质报告

设备验证(安装确认与运行确认)报告

报告中应具有：

⑴确认过程的详细描述

⑵确认结果的统计与分析

⑶确认结论

⑷验证后设备或系统出现变更和控制的文件

目的：设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制;

方法：当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。

二、典型设备验证实例

(一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验)

蒸汽灭菌机系统流程图

试验器材：

标准温度计；

热电偶(已校验)；

多点温度记录仪；

冰浴、油浴；

U形管水银真空计；

耐压软管(与真空计接口配)；

生物指示剂_耐热标准菌：

嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus）

被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)；

热分布试验：

①试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121℃,15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。

②判断标准：各测点温度均达到121℃，冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃（内控标准）为合格。

热穿透试验(负荷试验)：

①试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式试验。

②判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH≥121℃(按冷点温差校正后的温度)，持续时间30分钟以上，此时，应有Fo>8。

灭菌程序的微生物挑战试验：

①试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。

②标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时间)。

三、生产工艺验证

工艺验证与验证总体系统的关系

工艺验证的过程

工艺验证的主要内容：①核心是工艺过程应保证产品质量；

②建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。

要素：①所有前期验证都已完成；

②各种生产工艺文件都已具备质量标准。

取样计划：成品和中间控制

验证生产次数

成品稳定性试验

工艺验证应包含的基本文件

工艺过程的标准及相关培训记录

批生产记录/设施的历史记录

原材料/成品的质量标准

质量检验取样计划：

实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录

批生产记录

能满足工艺过程的正常运行

可收集工艺过程相关的所有重要数据

评审批生产记录中的以下内容：

工艺过程与要求是否一致

所有关键过程的文件记录

关键数据如数量的计算等

对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现

比较典型的批记录差错：设定点的单一数据

原材料的供应商及改变未经过确认

正确的条件：所有的设定包括一个范围或允许的公差与要求是否一致

对于供应商及原材料的质量标准，必须经过验证确认

标准操作程序及培训记录的确认

编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；

确认与生产相关的人员均已得到培训

如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序；

如果可能，最好用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程；

工艺流程的复核与确认：

工艺流程复核与确认包括的内容：

设备：

仪表和控制系统

原材料和中间产品

批生产记录和设备历史记录

标准操作程序

中间产品和成品的检验

工艺验证的取样计划：

对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；

工艺验证方案：

仪表及校验清单

标准操作程序

设备及其验证状况

检验方法验证状况

批生产记录

关键的工艺参数

原材料的确认

实验室测试结果

性能确认结果汇总

验证方案的执行情况和报告：

按照确定的验证方案执行验证过程报告与IQ/OQ相同，在报告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行说明，对于非经常进行生产的产品，每次实施验