抗菌药血药浓度监测及临床意义
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监测结果
正常范围 谷浓度 峰浓度 高于正常 谷浓度 峰浓度 低于正常 谷浓度 峰浓度
原判断标准
5～10mg/L 20～40mg/L >10mg/L >40mg/L <5mg/L <20mg/L
在范围中患者比 例（%）
34.5 33.0 30 6.0 35.5 61
>10 ～15 mg/L:16.4%；15 ～ 20mg/L:10%; >20mg/L: 3.6% 70%患者谷浓度未达到目前制定的标准内
12.9%
8.7% 9.4%
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性 耳蜗毒性 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 前庭毒性 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星
JAC 1984.13.suppl.A.9-22
临床中心 28 14 36 13 8 6 3 6
Wald ChiSquare 0.53 2.75 19.61 2.03 2.23 0.28 0.21 10.89
Pr > ChiSq 0.4647 0.0973 <.0001 0.1542
0.1355 0.5990 0.6467 0.0010
1 1.8749 1.2561 1 0.0049 0.0094 1 0.0692 0.1509 1 -0.0687 0.0208
0.682 0.476
15-20 mg/L >20 mg/L
REF 0.206
REF 0.032
320例患者，回顾性分析（分类回归树方法分析） 合并用氨基糖苷类，肾毒性发生率增加，11%-20%） 为降低失败率策略：根据PK/PD特性，谷浓度： 15–20 mg/L，AUC24h/MIC>400
免毒性反应的发生具有重要的临床意义
抗菌药物ＴＤＭ的指征
治疗指数小、安全范围窄、其治疗浓度与中毒浓度
接近的氨基糖苷类、万古霉素类 新生儿期使用易发生严重反应者，如氯霉素 肾功能减退时易发生毒性反应者：氟胞嘧啶、SMZ 、TMP 某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染，确定 感染部位是否已达到有效浓度，或者是否浓度过高 而可能引起不良反应
金葡菌未清除 谷浓度 mg/l
肾功能损害的定义
经过几天的万古霉素治疗后, 如果有多 次，至少2次或3次连续性血肌酐浓度升高 （增加0.5mg/dl 或者从基线增幅＞50%，以 较高者为准，在没有别的原因可以解释时， 患者应被视为万古霉素导致的肾毒性
《美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推 荐的万古霉素治疗指南》
1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.
内容
抗菌药物治疗浓度监测的必要性
常见的不良反应：氨基糖苷类、万古霉素、抗真菌药物 个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势
国内外开展抗菌药物监测的现状
庆大霉素等氨基糖苷类 糖肽类去甲万古霉素、万古霉素（回顾性和前瞻性分析）、替 考拉宁 抗真菌药物的TDM
抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项
国内外开展抗菌药物监测的现状
庆大霉素等氨基糖苷类 糖肽类去甲万古霉素、万古霉素（回顾性和前瞻性分析）、替 考拉宁 抗真菌药物的TDM
抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项
氨基糖苷类药动学特性和毒性监测
多项临床试验证实：庆大霉素每日剂量一次应用临床更 有效，且可减少肾毒性 其PK/PD主要参考依据Cmax/MIC及AUC/MIC AUC80-100，Cmax8-10 治疗铜绿假单胞菌感染时MIC需＜2mg/l，若＞ MIC 2mg/l，Cmax 20mg/l（10倍MIC） 氨基糖苷类药物随机谷浓度需≥0.5，若＜ 0.5需调整 剂量 澳大利亚 TDM指南推荐氨基糖苷类药物监测方法 线性回归法：适用于儿童 群体药代动力学法+ Bayesian(贝叶斯）反馈制定个 体化给药方案
大多数肾毒性可逆，仅3%患者需要透析
Van Hal et al Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:734
肾功能损害发生率与万古谷浓度关系
谷浓度>15mg/L肾功能损害风险升高
万古霉素相关肾功能与留住ICU正相关
5年万古霉素回顾性分析
112例患者中年龄≥60岁，占76.8%（86/112） 用药前肌酐清除率：>90ml/min（25.0%）, 50<-90ml/min （47%）, 10-50ml/min （47%） 肺部感染最为常见，占67.86% 病原菌以MRSA最常见，占73.4%（58/79） 联合应用肾毒性药物以利尿剂最常见，占45.54%
抗菌药血药浓度监测及临床意义
吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所
抗菌药血药浓度监测及临床意义
治疗药物监测（therapetutic drug
monitoring,TDM)是以药代动力学原理和计算方
法拟定最佳的适用于不同患者的给药方案
对于毒性大的抗菌药物进行TDM，并予以个体化
给药，对于提高感染性疾病治愈率、减少或避
万古霉素谷浓度多因素分析
95% 95% Lower Upper Confiden Confiden ce Limit ce Limit -7.2220 3.2979 -0.6238 7.4809 4.8474 12.5463 -0.8965 5.6721 -0.5870 -0.0135 -0.2266 -0.1094 4.3369 0.0234 0.3649 -0.0279
病例数 1895 572 1338 713 535 289 990 217
毒性% 8.3% 6.1% 12.4% 13.9 3.2% 3.5% 1.4% 2.8%
万古霉素AUC24h/MIC值越高 疗效越佳
AUC24h/MIC >345 临 床 有 效 率 %
100%
AUC24h/MIC >866
J Zhang，et al， Retrospective analysis of the relationship between vancomycin’s trough concentration, effectiveness and safety, 23rd ECCMID，
万古霉素血药峰谷浓度监测结果
1%-2%
（长期应用＞2周，12%-13%
2%-3%
Mandell GL et al ， 7th ed.2010 . P499
治疗药物监测的临床意义及必要性
背景资料
临床疗效
TDM组
非TDM组
43%**
庆大霉素治疗G_菌 89%*
安全性
疗程 住院天数
伏立康唑治疗真菌 81% 感染TDM随机对照 研究 庆大霉素治疗G_菌 个体化给药 肾毒性0.75% 耳毒性0% 氨基糖苷类 5.9天
万古霉素血药峰谷浓度监测结果
监测结果 原判断标准 回顾性研究（%） 前瞻性研究（%）
正常范围
谷浓度
峰浓度
5～10mg/L
20～40mg/L >10mg/L
34.5
33.0 30
48.6
80 43.2
高于正常
谷浓度
峰浓度
低于正常 谷浓度 峰浓度
>40mg/L
<5mg/L <20mg/L
6.0
Parameter 年龄（vs. >60） 性别 （vs. M) 平均日剂量 (g) 合并用其他抗菌药 （vs. 否） 合并用肾毒性药 (vs. 否） 用药前血肌酐 BMI 用药前肌酐清除率 (mL/min)
Level 1 <=60 F 是
是
D F 1 1 1 1
Estima Standar te d Error -1.9620 2.6837 3.4285 2.0676 8.6969 1.9640 2.3878 1.6757
氨基糖苷类常见的不良反应
不良反应
肾毒性
发生率%
0-5%
耳毒性
耳蜗 0-62%
前庭
神经肌肉阻滞
0-19%
罕见
Mandell GL et al ， 7th ed.2010 . P368
万古霉素的常见的不良反应
不良反应
肾毒性
发生率%
0%-12%
皮疹
静脉炎
3.4-11.2%
3%-14%
中性粒细胞减少
斑丘疹
注：多因素分析显示，万古霉素谷浓度与患者用药前内生肌酐 清除率密切相关， P<0.05
耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌感染万 古霉素治疗药物浓度监测临床观察性研究
本项目设计为前瞻性临床观察性研究， 在不干预疾病诊治医疗措施情况下收集患者的 TDM数据及MRSA感染治疗后临床资料 共有12家医院参加，预计完成病例数700例 其中2家儿科医院包括复旦大学附属儿科医院和 交通大学附属儿童医院完成200例 复旦大学附属华山医院抗生素所等其他10所医 院入组成人G+球菌感染500例 前瞻性临床观察已与2013.1启动，目前正在进 行中
氨基糖苷类 8.4天
57%
常规剂量 肾毒性约10% 耳毒性3% 10.3天P<0.0001
11.8天
实用抗菌药物学2012.P106
*达治疗浓度**未达治疗浓度
CID,2012,55（15） Ther Drug Monit，1987，9（3）：306-310
内容
抗菌药物治疗浓度监测的必要性
常见的不良反应：氨基糖苷类、万古霉素、抗真菌药物 个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势
35.5 61
8.6
8.1 11.4
前瞻性研究仅为目前华山医院结果 谷浓度 >10 mg/L: 43.2%.5 与回顾性研究相比90%患者谷浓度>5 mg/l，回顾性65.5%
病原菌清楚情况比较
病原菌 回顾性研究（%）
株数 金葡菌 58 清除率% 52% 80%
前瞻性研究（%）
株数 21 12 清除率% 71.4% 100%
万古霉素谷浓度和疗效
谷浓度 (Cmin) <10 mg/L 10-14.9 mg/L 万古霉素 失败率 (%) P 肾毒性 (%) P
46/7源自文库 (66%)
52/90 (58%) 34/86 (39%) 31/62 (50.0%)
0.001 0.016
10/65 (15%)
13/76 (17%) 10/77 (13%) 17/62 (27%)
凝固酶阴葡 10 萄球菌
肠球菌 总计
14 82
92.8% 62.2%
5 38
4株 76.3%
前瞻性研究仅为华山医院数据
血药浓度与细菌清楚情况比较
痰培养 株数
金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2
金葡菌清除 谷浓度 mg/l
5.20 8.47 25.14 13.77 14.01 11.97
Internal Medicine journal 41 2011
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性
肾毒性 庆大霉素
临床中心
病例数
毒性%
70
4023
14%
妥布霉素
奈替米星 阿米卡星
JAC 1984 13,suppl ,A 9-12
38
50 21
2130
2360 1144
Kuller et al Clin Infect Dis 2011; 52:975
万古霉素和肾毒性
万古霉素谷浓度>15mg/L和≤15mg/L时，肾毒性发生率
几乎增加了3倍（29.6% 与 8.9%）
万古霉素用药剂量≥4g/日者肾毒性（34.6％）明显高
于万古霉素＜4g/日者（10.9％）
长疗程增加肾毒性发生的几率
100%
80%
78%
治疗成功率(%)
60%
40%
24%
20%
微 生 物 学 有 效 率 %
80%
78%
91%
60%
39%
40% 20%
(n=21)
AUC/MIC≤345 70例下呼吸道感染患者静滴万古霉素
0%
(n=32)
AUC/MIC >345
Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.
正常范围 谷浓度 峰浓度 高于正常 谷浓度 峰浓度 低于正常 谷浓度 峰浓度
原判断标准
5～10mg/L 20～40mg/L >10mg/L >40mg/L <5mg/L <20mg/L
在范围中患者比 例（%）
34.5 33.0 30 6.0 35.5 61
>10 ～15 mg/L:16.4%；15 ～ 20mg/L:10%; >20mg/L: 3.6% 70%患者谷浓度未达到目前制定的标准内
12.9%
8.7% 9.4%
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性 耳蜗毒性 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 前庭毒性 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星
JAC 1984.13.suppl.A.9-22
临床中心 28 14 36 13 8 6 3 6
Wald ChiSquare 0.53 2.75 19.61 2.03 2.23 0.28 0.21 10.89
Pr > ChiSq 0.4647 0.0973 <.0001 0.1542
0.1355 0.5990 0.6467 0.0010
1 1.8749 1.2561 1 0.0049 0.0094 1 0.0692 0.1509 1 -0.0687 0.0208
0.682 0.476
15-20 mg/L >20 mg/L
REF 0.206
REF 0.032
320例患者，回顾性分析（分类回归树方法分析） 合并用氨基糖苷类，肾毒性发生率增加，11%-20%） 为降低失败率策略：根据PK/PD特性，谷浓度： 15–20 mg/L，AUC24h/MIC>400
免毒性反应的发生具有重要的临床意义
抗菌药物ＴＤＭ的指征
治疗指数小、安全范围窄、其治疗浓度与中毒浓度
接近的氨基糖苷类、万古霉素类 新生儿期使用易发生严重反应者，如氯霉素 肾功能减退时易发生毒性反应者：氟胞嘧啶、SMZ 、TMP 某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染，确定 感染部位是否已达到有效浓度，或者是否浓度过高 而可能引起不良反应
金葡菌未清除 谷浓度 mg/l
肾功能损害的定义
经过几天的万古霉素治疗后, 如果有多 次，至少2次或3次连续性血肌酐浓度升高 （增加0.5mg/dl 或者从基线增幅＞50%，以 较高者为准，在没有别的原因可以解释时， 患者应被视为万古霉素导致的肾毒性
《美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推 荐的万古霉素治疗指南》
1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98.
内容
抗菌药物治疗浓度监测的必要性
常见的不良反应：氨基糖苷类、万古霉素、抗真菌药物 个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势
国内外开展抗菌药物监测的现状
庆大霉素等氨基糖苷类 糖肽类去甲万古霉素、万古霉素（回顾性和前瞻性分析）、替 考拉宁 抗真菌药物的TDM
抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项
国内外开展抗菌药物监测的现状
庆大霉素等氨基糖苷类 糖肽类去甲万古霉素、万古霉素（回顾性和前瞻性分析）、替 考拉宁 抗真菌药物的TDM
抗菌药物治疗浓度监测的适应证及注意事项
氨基糖苷类药动学特性和毒性监测
多项临床试验证实：庆大霉素每日剂量一次应用临床更 有效，且可减少肾毒性 其PK/PD主要参考依据Cmax/MIC及AUC/MIC AUC80-100，Cmax8-10 治疗铜绿假单胞菌感染时MIC需＜2mg/l，若＞ MIC 2mg/l，Cmax 20mg/l（10倍MIC） 氨基糖苷类药物随机谷浓度需≥0.5，若＜ 0.5需调整 剂量 澳大利亚 TDM指南推荐氨基糖苷类药物监测方法 线性回归法：适用于儿童 群体药代动力学法+ Bayesian(贝叶斯）反馈制定个 体化给药方案
大多数肾毒性可逆，仅3%患者需要透析
Van Hal et al Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:734
肾功能损害发生率与万古谷浓度关系
谷浓度>15mg/L肾功能损害风险升高
万古霉素相关肾功能与留住ICU正相关
5年万古霉素回顾性分析
112例患者中年龄≥60岁，占76.8%（86/112） 用药前肌酐清除率：>90ml/min（25.0%）, 50<-90ml/min （47%）, 10-50ml/min （47%） 肺部感染最为常见，占67.86% 病原菌以MRSA最常见，占73.4%（58/79） 联合应用肾毒性药物以利尿剂最常见，占45.54%
抗菌药血药浓度监测及临床意义
吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所
抗菌药血药浓度监测及临床意义
治疗药物监测（therapetutic drug
monitoring,TDM)是以药代动力学原理和计算方
法拟定最佳的适用于不同患者的给药方案
对于毒性大的抗菌药物进行TDM，并予以个体化
给药，对于提高感染性疾病治愈率、减少或避
万古霉素谷浓度多因素分析
95% 95% Lower Upper Confiden Confiden ce Limit ce Limit -7.2220 3.2979 -0.6238 7.4809 4.8474 12.5463 -0.8965 5.6721 -0.5870 -0.0135 -0.2266 -0.1094 4.3369 0.0234 0.3649 -0.0279
病例数 1895 572 1338 713 535 289 990 217
毒性% 8.3% 6.1% 12.4% 13.9 3.2% 3.5% 1.4% 2.8%
万古霉素AUC24h/MIC值越高 疗效越佳
AUC24h/MIC >345 临 床 有 效 率 %
100%
AUC24h/MIC >866
J Zhang，et al， Retrospective analysis of the relationship between vancomycin’s trough concentration, effectiveness and safety, 23rd ECCMID，
万古霉素血药峰谷浓度监测结果
1%-2%
（长期应用＞2周，12%-13%
2%-3%
Mandell GL et al ， 7th ed.2010 . P499
治疗药物监测的临床意义及必要性
背景资料
临床疗效
TDM组
非TDM组
43%**
庆大霉素治疗G_菌 89%*
安全性
疗程 住院天数
伏立康唑治疗真菌 81% 感染TDM随机对照 研究 庆大霉素治疗G_菌 个体化给药 肾毒性0.75% 耳毒性0% 氨基糖苷类 5.9天
万古霉素血药峰谷浓度监测结果
监测结果 原判断标准 回顾性研究（%） 前瞻性研究（%）
正常范围
谷浓度
峰浓度
5～10mg/L
20～40mg/L >10mg/L
34.5
33.0 30
48.6
80 43.2
高于正常
谷浓度
峰浓度
低于正常 谷浓度 峰浓度
>40mg/L
<5mg/L <20mg/L
6.0
Parameter 年龄（vs. >60） 性别 （vs. M) 平均日剂量 (g) 合并用其他抗菌药 （vs. 否） 合并用肾毒性药 (vs. 否） 用药前血肌酐 BMI 用药前肌酐清除率 (mL/min)
Level 1 <=60 F 是
是
D F 1 1 1 1
Estima Standar te d Error -1.9620 2.6837 3.4285 2.0676 8.6969 1.9640 2.3878 1.6757
氨基糖苷类常见的不良反应
不良反应
肾毒性
发生率%
0-5%
耳毒性
耳蜗 0-62%
前庭
神经肌肉阻滞
0-19%
罕见
Mandell GL et al ， 7th ed.2010 . P368
万古霉素的常见的不良反应
不良反应
肾毒性
发生率%
0%-12%
皮疹
静脉炎
3.4-11.2%
3%-14%
中性粒细胞减少
斑丘疹
注：多因素分析显示，万古霉素谷浓度与患者用药前内生肌酐 清除率密切相关， P<0.05
耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌感染万 古霉素治疗药物浓度监测临床观察性研究
本项目设计为前瞻性临床观察性研究， 在不干预疾病诊治医疗措施情况下收集患者的 TDM数据及MRSA感染治疗后临床资料 共有12家医院参加，预计完成病例数700例 其中2家儿科医院包括复旦大学附属儿科医院和 交通大学附属儿童医院完成200例 复旦大学附属华山医院抗生素所等其他10所医 院入组成人G+球菌感染500例 前瞻性临床观察已与2013.1启动，目前正在进 行中
氨基糖苷类 8.4天
57%
常规剂量 肾毒性约10% 耳毒性3% 10.3天P<0.0001
11.8天
实用抗菌药物学2012.P106
*达治疗浓度**未达治疗浓度
CID,2012,55（15） Ther Drug Monit，1987，9（3）：306-310
内容
抗菌药物治疗浓度监测的必要性
常见的不良反应：氨基糖苷类、万古霉素、抗真菌药物 个体化给药提高感染性疾病治愈率及降低药物毒性反应的优势
35.5 61
8.6
8.1 11.4
前瞻性研究仅为目前华山医院结果 谷浓度 >10 mg/L: 43.2%.5 与回顾性研究相比90%患者谷浓度>5 mg/l，回顾性65.5%
病原菌清楚情况比较
病原菌 回顾性研究（%）
株数 金葡菌 58 清除率% 52% 80%
前瞻性研究（%）
株数 21 12 清除率% 71.4% 100%
万古霉素谷浓度和疗效
谷浓度 (Cmin) <10 mg/L 10-14.9 mg/L 万古霉素 失败率 (%) P 肾毒性 (%) P
46/7源自文库 (66%)
52/90 (58%) 34/86 (39%) 31/62 (50.0%)
0.001 0.016
10/65 (15%)
13/76 (17%) 10/77 (13%) 17/62 (27%)
凝固酶阴葡 10 萄球菌
肠球菌 总计
14 82
92.8% 62.2%
5 38
4株 76.3%
前瞻性研究仅为华山医院数据
血药浓度与细菌清楚情况比较
痰培养 株数
金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 金葡菌 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2
金葡菌清除 谷浓度 mg/l
5.20 8.47 25.14 13.77 14.01 11.97
Internal Medicine journal 41 2011
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性
肾毒性 庆大霉素
临床中心
病例数
毒性%
70
4023
14%
妥布霉素
奈替米星 阿米卡星
JAC 1984 13,suppl ,A 9-12
38
50 21
2130
2360 1144
Kuller et al Clin Infect Dis 2011; 52:975
万古霉素和肾毒性
万古霉素谷浓度>15mg/L和≤15mg/L时，肾毒性发生率
几乎增加了3倍（29.6% 与 8.9%）
万古霉素用药剂量≥4g/日者肾毒性（34.6％）明显高
于万古霉素＜4g/日者（10.9％）
长疗程增加肾毒性发生的几率
100%
80%
78%
治疗成功率(%)
60%
40%
24%
20%
微 生 物 学 有 效 率 %
80%
78%
91%
60%
39%
40% 20%
(n=21)
AUC/MIC≤345 70例下呼吸道感染患者静滴万古霉素
0%
(n=32)
AUC/MIC >345
Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.