变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)

诊断标准
Rosenberg-Patterson诊断标准 ：（1977 － 1982）
主要标准： 1、发作性哮喘； 2、烟曲霉皮肤试验呈速发阳性反应； 3、血清总IgE抗体水平升高； 4、血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体 升高； 5、肺部浸润影； 6、外周血嗜酸粒细胞升高； 7、中心性支气管扩张； 8、血清曲霉沉淀试验阳性 次要标准： 1、痰涂片可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性； 2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰； 3、烟曲霉皮肤试验III型变态反应阳性。 满足主要标准中的7项（必须 包括第7项）则可确诊ABPA 满足主要标准中的6项则诊 断ABPA的可能性很大
辅助检查
胸部X线或CT：
胸部影像学特异性表Βιβλιοθήκη Baidu为中心性支气管扩张，约占 69%～76%。
可见黏液栓形成。
游走性和反复性肺部浸润影。
部分患者肺不张。
树芽征及马赛克征等。
辅助检查
支气管扩张 以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支气管轮廓较普通 支扩及继发牵拉性支扩更为柔和纡曲, 受累范围较长时类似
停用激素超过3个月无病情恶化，称为“完全缓解期”
疾病分期
复发加重期（III期）：大约有25%～50%的患者可复发，再度 出现急性期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性） ，血清IgE抗体水平升高2倍，激素治疗反应仍良好。 激素依赖期（IV期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激 素减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性） ，血清总IgE抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治 疗。 纤维化期（V期）：患者症状加重，口唇发绀，可出现低氧血 症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X线CT显示肺纤维化，可出现 肺动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。 多数患者血清总IgE抗体及血清曲霉特异性IgE抗体异常，激 素疗效较差。
主要条件和次 要条件各符合 2条以上就可 作出诊断。
变应性支气管肺
曲霉病诊断流程
阳 性
所有哮喘患者 曲霉过敏原皮试 阴 性
检测血清总IgE抗体水平
每2年重复皮试检查
＞1000U/ml
胸部X线 胸部高分辨CT 烟曲霉特异性IgE/IgG抗体 外周血嗜酸粒细胞计数 烟曲霉沉淀抗体
500~1000U/ml
发病机制 1
曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出菌丝， 菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏 气道上皮细胞，降解细胞外基质中的蛋白质，使抗原能够通过 上皮细胞层；曲霉菌素还可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲 霉的吞噬，使曲霉得以在气道中长期定植。 曲霉是导致哮喘发作的重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引 起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80 %~90%。、 烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可
烟曲霉特异性IgE/IgG抗体 高于对烟曲霉过敏的 哮喘患者2倍 是 每6周复查血清总IgE抗体水平 如果升高＞1000IU/ml 否
＜ 500U/ml
每年随诊血清总 I gE抗体水平
按ABPA进行治疗
鉴别诊断
真菌致敏的严重哮喘 (severe asthma with fungal sensitisation， SAFS)。 真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性 哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，称为SAFS。 SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱 发的哮喘病例中，10％的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。 两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管 扩张特征等。 目前尚不清楚SAFS与ABPA的关系。
长期存在明显不同，证实ABPA 的中心性支扩主要由于黏液
栓塞引起。 ABPA 的变异型放射学表现也可以是仅见孤立存在的黏液栓, 肺内基本无实质改变。
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辅助检查
树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。
树芽征反映扩张的小叶中心性细支气管管腔被黏液、 脓液或 其他炎性物质等填塞且常伴有细支气管周围炎的一种病理状
Greenberger诊断标准（1991） 符合上述主要标准中1～4及7 条者可诊断为有中心性支气管 扩张的ABPA（ABPA-CB） 符合1～5条者可诊断为无中 心性支气管扩张仅有血清学阳 性的ABPA（ABPA-S） ABPA-S可能是疾病的早期或 曲霉侵袭性小 而ABPA-CB可能为疾病晚期， 其肺功能多有不可逆性改变
IgE和曲霉特异性抗体升高以及局部嗜酸粒细胞浸润，引起气
道壁及周围肺组织炎症反应。因此，ABPA是由多种炎症细胞 、炎症介质和细胞因子参与的免疫反应，主要包括速发型和 迟发型变态反应。
发病机制3
遗传因素：
人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与 ABPA的发病有相关性。
IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4ɑ链受体
多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。
临床表现
临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。 约有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰 约90%的患者哮喘发作。 肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15％的患者可闻及湿性罗音， 约16%的患者可见杵状指。 随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭。
静脉曲张样改变。
原因可能与 ABPA 的支扩主要由于支气管腔内黏液栓充填 、阻塞引起,且病程反复、漫长,除非到晚期一般无管壁破坏 、纤维组织增生；而普通支扩及继发牵拉性支扩的发病过程 中支气管壁平滑肌、 弹性纤维破坏,周围组织牵拉等因素明
显不同。
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辅助检查
黏液栓：
支气管黏液栓有呈棒状、 V 字形、 Y 字形等, 由于常与扫描 平面垂直,圆形、 蝌蚪状者或葡萄串状更为常见。 黏液栓咳出后，呈支气管扩张表现，主要以段或亚段等较大 支气管扩张为主，远端支气管显示正常。这与普通支扩病变
辅助检查
外周血嗜酸粒细胞计数升高 痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性 血清总IgE抗体明显升高，＞1000IU/ml可诊断ABPA 血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高 血清烟曲霉沉淀试验阳性
辅助检查
曲霉皮肤试验： 皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照， 生理盐水为阴性对照。 烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。 先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者 则可排除ABPA。 皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。 皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。
治疗
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治疗
激素治疗：首选口服激素。
治疗方案：
泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次
，治疗6～8周，然后根据病情试行减量，每2周减量5～10mg至
停药，应每6～8周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学。 泼尼松0.75mg.kg-1.d-1持续6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持续6周， 之后每隔6周减量5mg，持续治疗总疗程至少6～12个月，每6～8 周复查1次血清总IgE抗体水平并持续1年。 吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，不建 议采用吸入性激素用于ABPA的初始治疗。
治疗
治疗目标：
控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，尽 可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺组织出现不可 逆性损害 治疗原则： 首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用 根据病程分期决定治疗方案 应避免暴露于高浓度曲霉环境 治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等
气道可逆性试验的阳性率为31%～56%。 慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能 障碍及弥散功能障碍。 肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。
辅助检查
病理 典型的病理学特征：
支气管腔内黏液栓塞 富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细 支气管 嗜酸粒细胞性肺炎 中心性支气管扩张
态。
可见于结核的支气管内播散、 感染性细支气管炎、 囊性纤 维化、 泛细支气管炎等。
由于ABPA 存在细小支气管小叶中心性的非干酪性肉芽肿性 炎的病理过程,所以在HRCT 上也常出现树芽征样表现。
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辅助检查
肺功能肺功能： 急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。
诊断标准
2008年美国感染学会制定的 曲霉病诊治指南中提出诊 断ABPA的标准要
7项主要标准 1、发作性哮喘； 2、外周血嗜酸粒细胞增多； 3、曲霉抗原皮试呈速发阳性反应； 4、血清曲霉变应原沉淀抗体阳性； 5、血清总IgE抗体水平升高； 6、游走性或固定性的肺部浸润影； 7、中心性支气管扩张。 次要诊断标准包括 1、多次痰涂片或培养曲霉阳性； 2、咳褐色痰栓； 3、血清曲霉特异性IgE增高 4、曲霉变应原迟发型皮肤反应阳性
Stevens DA，Schwartz HJ， Lee JY， et al. A randomized trial of Itraconazole in allergic bronchopulmonary as pergillosis .J N Engl J Med, 2000, 342: 756- 762.
变应性支气管肺曲霉菌病
（allergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA）
1
曲霉菌
菌丝细而规则，中间有隔，45o角的Y型分支，不易弯曲 孢子：圆形，卵圆形，直径约 5～10μ m
定义
ABPA变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于 支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的 一种肺部疾病。 其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原 呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管 扩张。
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疾病分期
根据临床及影像学表现，ABPA可分为以下5期
急性期（I期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等；
影像学可出现肺部浸润影；血清总IgE抗体常＞1000IU/ml， 血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；激素治疗有 效 缓解期（II期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学 正常或至少在6个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗6 ～ 12周后血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% ～ 50%；若
治疗
一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究： 28 例糖皮质激素依赖性 ABPA 患者，使用伊曲康唑 200 mg 每天 2 次， 治疗反应率为 46%， 而对照组为 19% (P = 0.04) 。 反应率定义为：糖皮质激素剂量减少至少 50%.，IgE 下降至 少 25% 以及至少以下一项：运动耐力或肺功能改善至少25% 或肺部阴影减少或消失。 治疗的耐受性很好，两组没有差异。 在随后的开放性 16 周观察中，伊曲康唑减量至每天 1 次 200 mg。双盲期没有治疗反应的患者中 36%取得了治疗反应。
表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲 霉菌球等，以及各种形式的过敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌 性哮喘。
发病机制2
宿主免疫反应及气道炎症： 当曲霉被遗传易感个体吸入后，产生芽孢和菌丝，激活T淋巴 细胞，释放IL－4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗体，作 用于肥大细胞、嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，导致血清总
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治疗
将 ABPA 症状稳定的 29 例患者随机分为 2 组：伊曲康唑
每天 400 mg 或安慰剂，16 周。
治疗组急性加重的发生率显著下降， 同时组患者痰液中嗜
酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白减少。血清总 IgE 和
IgG Af 降低。 伊曲康唑治疗后肺功能的变化不明显。
Wark PAB Hensley MJ Saltos N et al. Anti inflammatory effect of itraconazole in
流行病学
最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中 约占1 ~20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，而 入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为38.6%。在 肺囊性纤维化(CF)病人中约占2 ~15%。
发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。
发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。 多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。