降糖药-双胍类

二、双胍类

双胍类药是首选一线降糖药，本类药物不刺激胰岛β细胞，对正常人几乎无作用，而对2型糖尿病人降血糖作用明显。它不影响胰岛素分泌，主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出、延迟葡萄糖在肠道吸收，由此达到降低血糖的作用。代表药物：苯乙双胍（降糖灵）；二甲双胍（格华止，美迪康等250mg和500mg）：其降糖作用较苯乙双胍弱，但毒性较小，对正常人无降糖作用，而苯乙双胍副作用较大，故国外现已不再使用，国内使用中，也仅适宜于年轻、肾脏功能没有问题，而且吃不起二甲双胍的病人。与磺酰脲类药比较，本类不刺激胰岛素分泌，因而很少引起低血糖；此外，本品具有增加胰岛素受体、减低胰岛素抵抗的作用，还有改善脂肪代谢及纤维蛋白溶解、减轻血小板聚集作用，有利于缓解心血管并发症的发生与发展，是儿童、超重和肥胖型2型糖尿病的首选药物，适用于年龄不太大的人群。主要用于肥胖或超重的2型糖尿病患者，也可用于1型糖尿病患者，可减少胰岛素用量，也可用于对胰岛素抵抗综合征的治疗；由于它对胃肠道的反应大，应于进餐中或餐后服用。所以刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃一半，把药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者吃饭了以后立马把药吃进去。

作用机制：

(1)减少糖异生

(2)抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明,能使肠葡萄糖的吸收量减少一半。

(3)改善胰岛素的敏感性。

(4)增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化。

(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）减少心血管的并发症。

(6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。

(7)抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。

(8)抑制糖化终末产物（AGE）的生成。

(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，MG）的生成，MG,为一种反应性a-二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。

2 适应症

⑴经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。

⑵肥胖的高血糖患者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，而且还有点减低体重的功效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。

⑶可以与磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时可以加用双胍类降糖药以减少胰岛素的用量。

⑷年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。

3. 二甲双胍，源于山羊豆的一种牧草，分布较广，可使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，在美联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名，其后发现其药用可用来治疗多尿，1918年开始研制，1921年问世，由于同年胰岛素诞生，直到1957年在法国上市，由于其降糖效果弱于同年在其他国家上市的苯乙双胍和丁双胍，70年代受苯乙双胍高乳酸酸中毒拖累，几乎退市，1995年才正式在其他国家上市。

口服后吸收率仅50%,小肠吸收。tmax约为2小时，在血浆中不与血浆蛋白结合，在胃肠道壁中蓄积的浓度是血浆中的10-100倍。几乎全部由尿排泄，降糖作用可持续8小时，剂量超过每天3g时要注意不良反应。

4 二甲双胍副作用：

⑴乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，尤其是80岁以上的老年人。特别是肝肾功能不全，慢性缺氧（老慢支、肺气肿、心衰等）者，很容易造成乳酸增加，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。

⑵消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。

⑶肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险。

⑷加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。

5有以下病症的糖尿病患者，应禁用双胍类降糖药：

（1）伴有肝肾功能损害（血清肌酐超过1.5mg/dl约132.6umol/L）、慢性胃肠病、消瘦及有黄疸病的人

（2）孕期及产后的女性糖尿病患者

（3）服用双胍类药物后，有严重恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状者

（4）有严重并发症（如酮症酸中毒、高渗昏迷等）的糖尿病患者

（5）服用本品时应尽量避免饮酒，易导致低血糖或乳酸酸中毒。

（6）本品可干扰维生素B12吸收，维生素B12、叶酸缺乏者禁用

（7）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，特别肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。

（8）进行放射性造影检查时停用。

（9）西咪替丁可减少二甲双胍的肾脏排泄，提高本品浓度，长期服用西咪替丁患者应注意。