心血管系统药理

Na＋– Ca2+ 交换的双向机制使 [Ca2+ ]i↑： ① [ Na+ ] i↑ → 交换进入细胞内的Ca2+↑， 交换进入细胞内的Ca 交换出细胞外的Ca ② [ Na+ ] 0 ↓→交换出细胞外的Ca2+↓ [Ca2+ ]i↑可通过“以钙促钙” 的方式使 可通过“以钙促钙” 肌 浆网释放更多的Ca 浆网释放更多的Ca2+。 细胞内侧有Na 共同结合的部位， 细胞内侧有Na+和Ca2+共同结合的部位， 当胞内Na 使更多的Ca 当胞内Na+ ↑时，使更多的Ca2+ 游离下来 →[Ca2+ ]i↑。
几种常用强心苷体内过程的比较
药物
吸收率 （％） 蛋白结合 （％） 97 < 30 5 5 肝肠循环 （％） 27 6.8 少 少 生物转化 （％） 30～ 30～70 5～10 5～ 极少 0 肾排出 （％） 10 60～90 60～ 90～ 90～100
t1/2
5～ 5 ～7 天 33～36h 33～ 33h
影响耗氧量的三因素： 影响耗氧量的三因素： 收缩力↑ 耗氧↑ 收缩力↑→ 耗氧↑ 心率↓ 耗氧↓ 心率↓→ 耗氧↓ 心室容积↓ 耗氧↓ 心室容积↓ → 耗氧↓ 对原心室容积大和心率 快者明显降低耗氧量。 快者明显降低耗氧量。
2）负性频率作用（negative chronotropic action） 负性频率作用（ action） 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心 对正常心率影响小， 率加快者，可明显减慢心率。原因： 率加快者，可明显减慢心率。原因： 交感神经活性：直接抑制、反射性降低， ①交感神经活性：直接抑制、反射性降低， 取消其激活的代偿性作用； 取消其激活的代偿性作用； 迷走神经活性：直接增强， ②迷走神经活性：直接增强，增加窦房结 对迷走神经的敏感性， 对迷走神经的敏感性，增加心肌对 Ach 的敏 感性。 感性。地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗 室上性心律失常的主要依据。 室上性心律失常的主要依据。
4) 对心电图的影响 治疗剂量强心苷使 S-T段下降呈钓鱼钩 波低平， 状，T波低平， Q-T 间期缩短， 间期缩短， P-R 间 期延长。 期延长。
2.对神经－ 2.对神经－激素的作用 对神经 直接抑制和反射性降低交感神经活性； 直接抑制和反射性降低交感神经活性； 直接抑制迷走神经活性； 直接抑制迷走神经活性； 中毒量增强交感神经活性（中枢和外周） 中毒量增强交感神经活性（中枢和外周） 并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心 律失常。 律失常。 3.对肾脏的作用 利尿。 3.对肾脏的作用 利尿。与肾血流量增加和抑 再吸收↓有关。 制 Na+-K+-ATP 酶→ Na＋ 再吸收↓有关。
〔正性肌力作用机制〕 正性肌力作用机制〕
增加兴奋时心肌细胞内Ca 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 正性肌力作用的基本机制。 －正性肌力作用的基本机制。 [ Ca2+ ] i↑的机理： 的机理： ATP酶是强心苷的受体 酶是强心苷的受体， Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有 α 和 亚单位， 酶结合后， β 亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后， 亚单位构象改变，酶活性↓→ 使 α 亚单位构象改变，酶活性↓→ 转运 Na＋、K+ 功能↓→ [ Na+ ] i↑，通过 功能↓
心功能障碍 正性肌力药 收缩功能 舒张功能 改善舒张功能药 β受体阻断药 心肌β1受体 心缩 力 顺应 性 利尿药 血容量 前负荷 静脉淤血 减前负荷药 心肌肥大、重构
输出量 血管收缩 RAA 阻抗 顺应性 后负荷 减后负荷药 血管肥厚、重构 恢复心血管病理形态的药 抗RAA系统药 钠水潴留 神经激素 CA
(3)房室结 (3)房室结 内流↓ Ca2+内流↓
抑制作用。迷走神经活性↑， 抑制作用。迷走神经活性↑ 传导减慢
治疗房颤、 治疗房颤、房扑
ERP延长 ERP延长 (4)浦氏纤维 自律性↑。迷走神经对PF无 PF无 (4)浦氏纤维 自律性↑ 迷走神经对PF 大影响， 大影响，主要是强心苷抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K 最大舒张电位↓ →细胞内K+↓ → 最大舒张电位↓ →接近阈 电位→自律性↑ 是强心苷引起室早、 电位→自律性↑。是强心苷引起室早、室性 心律失常的原因之一。 心律失常的原因之一。
洋地黄毒苷 90～100 90～ digitoxin 地高辛 digoxin 毛花苷丙 cedilanide 60～85 60～ 20～ 20～40
毒毛花苷K 2 ～5 Strophanthin K
90～ 12～ 90～100 12～19h
[药理作用] 药理作用]
1.对心脏的作用 1.对心脏的作用 正性肌力作用（ action） 1）正性肌力作用（positive inotropic action） 特点：◆提高心肌收缩的最高张力和最 特点： 大缩短速率，舒张期相对延长； 大缩短速率，舒张期相对延长； ◆降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加心输出量。 ◆增加心输出量。
包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生， 包括心肌细胞肥大和非肌细胞增生， 伴有左室形态结构的改变和机械功能的 减退等，统称为心肌重构 减退等，统称为心肌重构，也称构形重 心肌重构， 建，是心肌对超负荷的主导反应。 是心肌对超负荷的主导反应。
二.CHF时神经内分泌的变化 .CHF时神经内分泌的变化
1.交感神经的激活； 1.交感神经的激活； 交感神经的激活 2.RAAS系统的激活； 2.RAAS系统的激活； 系统的激活 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素 3.精氨酸加压素（AVP）、内皮素 精氨酸加压素 ）、 endothelin,ET）、 ）、肿瘤坏死因子 （endothelin,ET）、肿瘤坏死因子 TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； CHF时血管的收缩 （TNF）增多，参与CHF时血管的收缩； 4.内皮细胞松弛因子 EDRF， NO） 内皮细胞松弛因子（ 4.内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO） 释放减少
〔体内过程〕 体内过程〕
1.吸收 1.吸收 吸收率取决于甾核上极性集团的 数目，如羟基的多少。 数目，如羟基的多少。 2.分布 地高辛的特点： 2.分布 地高辛的特点：分布在左室和传 导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同， 导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分 布在乳汁中。 布在乳汁中。 3.代谢 洋地黄毒苷主要在肝脏代谢， 3.代谢 洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地 高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。 4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄， 4.排泄 洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄， 有肠肝循环；地高辛60% 90%以原型经肾排 60%～ 有肠肝循环；地高辛60%～90%以原型经肾排 快速洋地黄全部以原型经肾排泄。 泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。
三 CHF时心肌肾上腺素ß受体的变化 CHF时心肌肾上腺素 时心肌肾上腺素ß
严重CHF时 严重CHF时，心肌 ß1 受体密度下 调，其数目可降低约 50% 左右，对心 左右， 肌是一种保护机制，可使心肌免受过量 肌是一种保护机制， 的 NA 的损害。 的损害。
CHF的病理生理过程及可能治疗的环节 CHF的病理生理过程及可能治疗的环节
不饱和内酯环 Unsaturated lactone
甾核 steroid nucleus
3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose
〔构效关系〕 构效关系〕
（1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14 位的羟基必须联结糖， 必须有羟基， 必须联饱和内酯环， 必须有羟基，C17 必须联饱和内酯环，否则 无活性。 无活性。 （2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低 增加糖和羟基数则增加水溶性， 脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C 。（地高辛和洋地黄毒苷 脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结 个洋地黄毒糖，地高辛C 位多一个羟， 3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟，毒 毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性： 毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性： 洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K 洋地黄毒苷>地高辛>毒毛花苷K ）
3)对传导组织的影响（电生理特性） 3)对传导组织的影响（电生理特性） 对传导组织的影响
(1)心房 迷走神经活性↑，K＋外流↑ (1)心房 迷走神经活性↑ 外流↑ ERP缩短 是治疗房扑转为房颤的机制。 ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 缩短， RP增加 负值加大） RP增加（负值加大） → Vmax↑ → 传 增加（ 导速度加快。 导速度加快。 (2)窦房结 迷走神经活性↑，K＋外流↑ 迷走神经活性↑ 外流↑ (2)窦房结 最大舒张电位↑ 自律性↓ 最大舒张电位↑ → 自律性↓，是减慢 心率的原因。 心率的原因。
第四篇 心血管系统药理学
China Medical University
第21章 21章 治疗充血性心力衰竭的药物
充血性心力衰竭（congestive heart failure, 充血性心力衰竭（ CHF）是各种病因引起的多种心脏疾病的终末 ） 阶段。是指在适当的静脉回流下， 阶段。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量 绝对或相对减少，不能满足肌体、 绝对或相对减少，不能满足肌体、组织所需的 一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病 一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病 (cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收缩 cardiomyopathy overload),此时 此时， 功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/ 功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和/ 或肺循环淤血，成为CHF。 或肺循环淤血，成为CHF。 。
治疗CHF药物的分类 药物的分类 治疗
1、强心苷类药物 血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II（ 2、血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素 （AT1） 受体拮抗药 3、利尿药 其他治疗CHF的药物： 的药物： 4、其他治疗 的药物 （1）β受体阻断药 （2）钙拮抗药 （3）磷酸二酯酶抑制药 （4）其他血管扩张药
2.舒张功能障碍 2.舒张功能障碍
表现为： 表现为：
心室顺应性（compliance） 心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所 能引起的容积改变， 能引起的容积改变，用左室舒张末容 左室舒张末压， 积/左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP 表示。 表示。 其倒数为劲度 僵硬度，stiffness）。 其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。 劲度（
5.心房钠尿肽（ANP) CHF时也增 5.心房钠尿肽（ANP)在CHF时也增 心房钠尿肽 高，但难以拮抗已经激活的RAAS 但难以拮抗已经激活的RAAS 的作用，故难以发挥其排钠利尿和 的作用， 扩血管的作用； 扩血管的作用； 6.前列环素 6.前列环素 PGI2可减轻CHF的前后 可减轻CHF的前后 负荷，改善心脏泵血功能。 负荷，改善心脏泵血功能。
一. 正性肌力药物
强心苷类 β受体激动药 磷酸二酯酶抑制药
强心苷类 cardiac glycosides
苷元 Aglycones CH3 12 17 D C OH O DIGITOXIN = H at 12 C DIGOXIN = OH at 12 C O
CH3 O C18 H31O9 3A H B
基本的病理生理学 一. CHF时心肌的功能和结构 时心肌的功能和结构 所发生的变化
1.收缩功能障碍 将引起： 1.收缩功能障碍 将引起： ☉心肌张力和最大短缩速率 下降，即心肌的收缩性下降； 下降，即心肌的收缩性下降； 各种组织器官血流量减少， ☉各种组织器官血流量减少， 静脉系统淤血； 静脉系统淤血；
3.结构变化 3.结构变化
表现有 ：பைடு நூலகம்
心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质( 心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积， ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加 而胶原网破坏，心肌组织纤维化， 而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起 功能障碍。 功能障碍。 心肌肥厚与重构（remodeling） 心肌肥厚与重构（remodeling）是CHF 的重要变化。 的重要变化。