氧自由基

近年来的研究证实:动脉粥样硬化、脑细胞“衰老”及组织再灌注损害等多种疾病,与体内氧自由基产生过多,或清除功能减退及细胞脂质过氧化有关。

本文重点讨论氧自由基对脑细胞的损害及可能的防治对策。

1 自由基导致的脑及脑血管疾病

1.1 衰老

衰老过程涉及到许多内外因素,与衰老过程有关的最常见的内源性生化因子是自由基。国内外大量研究已证实:老年动物及老年人血清脂质自由基(脂质过氧化物) 水平增高,组织内(尤其脑,肝细胞内) 脂褐素含量增多。组织内脂褐素含量多少可做为衰老的客观依据之一,其形成与脂质自由基有关。脂质自由基的分解产物为醛类,它可与蛋白质、磷质和核酸的氨基起反应,使分子发生交联,交联的结果,使蛋白质变性,使酶失活。这些变性物质被吞噬细胞吞噬,但不能完全消化,结果不断增加细胞内的年色素。Harman 指出,逃脱中和的自由基所积聚的毒性作用,可能是衰老的根本原因。

1.2 动脉粥样硬化及脑血栓

花生四烯酸是细胞膜磷脂的重要组成部分,机体缺血缺氧后,细胞外液中的Ca + + 进入细胞内使细胞膜中的钙依赖的磷脂酶A2 被激活,后者使AA释出,AA 通过环氧化酶途径产生PGH2 (具有自由基性质的活性物质,PGH2 称氢过氧化物) ,后者在血小

板微粒体内,在血栓素合成酶作用下,生成血栓素(TXA2) ;在动

脉血管内皮细胞微粒体内,在前列腺素合成酶作用下,生成前列环素( PGI2 ) 。TXA2 和PGI2 是2 种作用完全相反的血管活性介质,前者主要为强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂;后者的作用与之相反,当动脉血管内皮细胞受到损害时,PGI2生成减少,TXA2 的量及作用增多增强,导致血管痉挛和促进血栓形成。此外,AA 通过脂氧化酶途径产生的5 - 过氧化氢花生四烯酸(5 - HPETE) 和脂质自由基强抑制前列环素合成酶的作用,使PGI2 合成减少。5 - HPETE 尚可激活血小板中的血栓素合成酶,导致血栓形成的恶性循环。

1.3 脑的再灌流性损害

缺血后再灌流氧自由基的产生,是脑再灌流性损害的根本。通常情况下,机体自由基的生成与清除能力保持动态平衡。当缺血时,则清除超氧阴离子和过氧化氢的自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶( GSH - PX) 降低,但在再灌流时自由基反应更为明显。郑彩梅等根据动物实验结果确认:脑缺血后在缺血期花生四烯酸代谢与氧自由基反应即已激活,并证实变化高峰在再灌流早期;陈曼娥等的实验也证明,脑再供血后,脑

组织脂质过氧化反应更趋严重。脑缺血后再灌流氧自由基的产生途径有: (1) 脑缺血时ATP 不被利用,依次降解为次黄嘌呤,同时钙离子激活蛋白酶,使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶,后者使大量堆积的次黄嘌呤产生超氧阴离子; (2) 低血氧时酶自由基积累,再灌流时自身氧化产生超氧阴离子及氧化酶;(3) 再灌流时,硫

酸亚铁复合物自身氧化产生超氧阴离子。此外,再灌流后三羧酸循环尚未恢复,而再灌流却提供了糖酵解所需要的葡萄糖,从而加重了酸中毒,使再灌流区H+ 浓度升高,H+ 与超氧基反应产

生H2O2 ,H2O2 在活性铁的催化下产生HO- 。再灌流时产生的些具有强烈生物氧化活性的自由基,具有损害膜不饱和脂肪酸的作用,其机制为:细胞膜是脂质双层结构,其疏水极存在大量不饱和脂肪酸,在不饱和脂肪酸内存在碳与碳之间的不饱和双带,这就削弱了邻近碳原子的碳酸键,由于不饱和双带内的电子离域作用,在很小的能量下,邻近碳氢键就可以发生反应,氧自由基由此使不饱和脂肪部分激活,在金属复合物特别是铁的参与下,进而引起一系列的自由反应,造成膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化,导致脂膜局部破坏,直至溶解,这些自由基同时也可造成微血管通透性增加及微循环障碍。HO- 可使磷酸改变活性,膜磷脂释放花生四烯酸,AA 在脂质过氧化酸作用下生成慢反应物质及组织胺,使微血管通透性增强。AA 经过如前述及一系列反应最终生成PGI2 及TXA2 ,缺血后血管内皮自由基阻止PGI2 合成,破坏了PGI2 和TXA2 之间的平衡使TXA2 增高,微血栓形成,微循环出现障碍。

3 清除及终止体内自由基及其合成的几种可能对策

311 钙拮抗剂

抑制Ca + + 内流,防止磷脂酶A2 被激活,从而中断PGS(前列腺素) 及LTS(白三烯) 的合成。中药丹参及莨菪类药物具有这方面的用。

312 超氧化物歧化酶(SOD)

是机体内最有效的自由基清除酶,可分铜- 锌,锰,铁3 种类型,具有清除超氧阴离子的作用,从而阻止由超阴离子启动的自由基连锁反应。

313 谷胱甘肽氧化酶(GSH - PX)

是含硒(Se) 的酶,可以使H2O2 、脂质过氧化物等,还原为无毒或较小毒性的物质,在保护生物膜方面极为重要。反应过程中的必须由GSH(还原型谷胱甘肽) 提供。

314 选择性TXA2 (血栓素)

为合成酶抑制剂。这类药物可选择抑制TXA2合成,使PGH2 转向合成更多的PGI2 ,调整TXA2 与PGI2 的平衡。

315 低分子还原性物质

如维生素E、维生素C 及辅酶Q 等。维生素E能抑制脂质过氧化反应,是有效的生物抗氧化剂,能直接作于脂质,并与膜脂肪酸结合成复合物而稳定膜结构,还可以稳定血循环中血小板和白细胞,保护内皮细胞以维持细胞功能,并能协同其他还原物质起作用;维生素C 具有使单线态氧转变为基太氧作用,对氧阴离子和羟自由基有一定的清除作用;辅酶Q 具有抗过氧化反应的作用。

316 甘露醇

通过渗透压梯度对脑组织起脱水作用。目前证实为体内自由基HO- 的清除剂,实验研究证实:DM2SO 二甲基氧化硫具有较强清除HO- 的作用。

317 别嘌呤醇(羟吡唑嘧啶)

是一种有效的黄嘌呤氧化酶竞争抑制剂,能抑制黄嘌呤氧化酶阻止自由基的产生。另外,还有巴比妥类药物、皮质类固醇、去铁胺等,也具有清除或终止体内自由基合成的作用,但自由基清除剂的清除作用并不是一个简单的反应过程,目前还不十分清楚,需进一步研究探讨。