2020小细胞肺癌放射治疗进展

2020小细胞肺癌放射治疗进展
01、局限期小细胞肺癌
胸部放疗最佳剂量和分割模式
NCCN指南建议，对于局限期SCLC的标准治疗模式是同步放化疗。

局限期SCLC 的胸部放疗的分割剂量和模式为:
45Gy／30次，超分割放疗；
或60~70Gy／30~35次，常规分割放疗。

Han等在一项回顾性研究中分析了局限期SCLC常规分割放疗（QD）和超分割放疗（BID）的差异，QD和BID的２年局部控制率分别为45％和63.4％，中位生存时间分别为29.5和31.4个月。

一项英国国家癌症研究所Ⅲ期随机对照临床试验，目的是对比超分割放疗（45Gy,1.5Gy/f,BID）和常规分割放疗（66Gy,2Gy/f６,QD）两种不同剂量和分割模式之间的差异，结果显示BID和QD的２年OS分别为56％和51％，中位生存时间分别为30和25个月。

立体定向放射治疗的应用
目前，SBRT可作为非手术NSCLC患者的标准治疗方法,表现出了良好的局部控制和最小的毒副作用。

SBRT有别于常规分割的特点：较高的单次剂量（≥8Gy／次），放疗分割次数少（≤５次），正常组织周围剂量迅速跌落，照射范围小（一般＜5cm)。

对于早期的SCLC患者能否应用SBRT取代手术治疗？
Videtic等进行的相关性研究显示，早期非手术的SCLC应用SBRT同步化疗和PCI，也表现出良好的有效性和安全性，１年的局部控制率达100％，并且没有出现区域淋巴结转移。

来自日本的一项研究结果显示，８例SCLC患者在化疗前后给予胸部SBRT放疗，未进行PCI治疗，３年的OS达72％。

我国的一项Ⅱ期前瞻性研究招募29例早期SCLC患者入组，SBRT开始于第１个周期化疗的第１天，考虑到肿瘤的大小和肿瘤与危及器官的距离，总的放疗剂量为40～45Ｇｙ，4～4.5Gy／次，10次／2周。

研究结果显示，中位生存时间为27个月，３级放射性食管炎发生率为４％。

总之，SBRT在SCLC中的作用显著，但需要更多的研究证实。

胸部放疗最佳时间
胸部放疗参与的最佳时间为于化疗第１个周期或第２个周期参与。

在局限期SCLC治疗治疗人群中，全身化疗早期同步胸部放疗，优于晚期放疗和序贯放化疗。

希腊肿瘤协作组开展的Ⅱ期临床试验中，尽管早放疗组（第１个周期化疗同期开始放疗）和晚放疗组（第４个周期化疗同期开始放疗）的3年总生存率未达统计学意义（22％ｖｓ13％，Ｐ＝0.32），但两组远处复发率分别为38％和61％，Ｐ＝0.046。

另一项试验中，107例局限期SCLC患者随机分成两组，一组行胸部放疗联合卡铂＋依托泊苷（PC）方案化疗，然后再接受４个周期的ＥＰ方案化疗；另一组在接受２个周期ＥＰ方案化疗后行胸部放疗联合PC 化疗，然后再给予２周期EP方案化疗，胸部放疗剂量均为54Ｇｙ，1.5Ｇｙ／次，BID。

结果显示，早期放疗组５年生存率优于晚期放疗组，分别为30％和15％。

同样一项日本的临床研究9104中，231例局限期SCLC患者接受EP方案化疗并同步或序贯胸部放疗，５年生存率早期放疗组高于晚期放疗组，分别为23.7％和18.3％。

DeRuysscher等发表的荟萃分析结果显示，对于局限期SCLC患者采用以铂类为基础的化疗联合化疗序贯及同步胸部放疗，放疗早期（化疗开始30d内）与放疗晚期（化疗开始30d后）相比患者的生存率得到提高了6.4％，分别为20.2％和13.8％。

局限期PCI
胸部同步放化疗结束以后行全脑预防性照射，放疗期间可给予药物盐酸美金刚以保护神经认知功能或海马保护的调强放射治疗。

局限期SCLC经同步放化疗后CR患者接受PCI治疗的推荐剂量是25Ｇｙ／10次。

王永志进行的PCI在SCLC中疗效的临床研究中，共有100例患者，其中50例经根治性放化疗达完全缓解后给予PCI治疗。

结果显示，行PCI患者的１年脑转移率为８％，３年脑转移率为18％；１年生存率为92％，３年生存率为64％未行PCI患者的１年脑转移率为18％，３年脑转移率为42％；１年生存率为82％，３年生存率为56％，均明显优于对照组，差异有统计学意义。

Patel等对7995例LSCLC患者进行回顾分析，其中670例接受PCI。

2、5、10年总生存率在进行和未行PCI的患者分别为42％、19％、９％和23％、11％和６％（Ｐ＜0.001），其亚组分析还发现不同临床分期、性别患者接受PCI均有临床获益。

Wolfson等和LePechoux等开展了一项国际性Ⅲ期临床研究，720例局限期SCLC患者经过胸部同步放化疗后随即分为标准剂量组（25Ｇｙ／10次，QD）和高剂量组（36Ｇｙ／18次，QD和36Ｇｙ／24次，BID），结果显示标准剂量组和高剂量组的2年OS分别为42％和37％（Ｐ＝0.05），相关毒性反应发生率分别为30％和34％，高剂量组并没有显示出生存获益反
而毒副作用增加，PCI治疗后所出现的乏力、头痛、眩晕和恶心呕吐是最常见的不良反应。

颅脑放疗后潜在的神经毒性是阻碍PCI应用的重要因素。

一项由Gondi 等进行的RTOG0933非随机的Ⅱ期临床研究，其目的应用三维适形调强放射技术，保护海马结构（记忆的特异性和敏感性的神经干细胞位于海马齿状回）的全颅脑放疗降低了海马区放疗剂量，因此，被认为是减缓和防止神经认知功能损害的方法。

结果显示，保护海马的PCI能显著降低放疗相关性神经认知功能的减退。

另一项由Brown 等进行的RTOG0614研究，探讨的是应用Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体（ＮＭＤＡ受体）阻断剂盐酸美金刚（Memantine）进行药物干预，从而减缓因脑转移而进行WBRT所导致的神经认知功能的损害。

所有进行PCI治疗的患者随机分为安慰剂组和盐酸美金刚组，均接受WBRT（37.5Ｇｙ／15次）。

结果显示，盐酸美金刚组具有很好的耐受性，虽然与安慰剂组对比具有相似的毒性，差异无统计学意义。

但在随访至24周时发现，盐酸美金刚组认知功能障碍的发生率为53.8％，安慰剂组为64.9％，盐酸美金刚能够降低认知功能障碍的发生率。

02、广泛期ＳＣＬＣ
胸部放疗的价值
广泛期SCLC的胸部放疗的分割剂量和模式为: 30Ｇｙ／10次或45Ｇｙ／15次。

吴頔等进行回顾性分析显示原发灶放疗＋化疗组和单纯化疗组患者中位生存期分别为14.3和8.2个月，Ｐ＜0.01。

1999年，一项Ⅲ期临床研究对患者预先给予３个周期EP方案诱导化疗，且远处转移灶完全消失，胸部病灶达到部分或完全缓解，然后被随机分为超分割放疗（50.4Ｇｙ／36次，BID）同步低剂量的化疗组和单纯化疗组，两组治疗有效的患者均给予PCI，接受胸部放疗和未接受胸部放疗患者的５年生存率分别为9.1％和3.7％，差异有统计学意义，Ｐ＝0.041。

Slotman等研究，该试验中总共有498例广泛期SCLC患者，经过４～６个周期化疗后，被随机分为胸部放疗联合PCI治疗组（247例）和单纯PCI治疗组（248例），胸部放l疗给予30Ｇｙ／10次，然后观察分析对生存期的影响，１年生存率两组差异无统计学意义，但是，亚组分析２年生存率为13％和3％，疾病进展时间试验组优于对照组，Ｐ＝0.001。

虽然此项研究的主要终点差异无统计学意义，但可降低50％胸部复发风险，提高２年总体生存率，改变了目前广泛期SCLC的标准。

此项研究提示，临床医生经系统全身治疗后胸部仍然有较大残留病灶的广泛期SCLC患者，胸部放疗能够达到姑息减症的目的。

但是42％患者在接受30Ｇｙ／10次胸部放疗后，仍出现胸部复发，所以30Ｇｙ／10次是否剂量不足，正在进行的第二项研究RTOG0937有待解答该问
题，其入组1～4个有颅外转移的广泛期SCLC，经过全身化疗后至少有１个病灶缓解，其他转移病灶不进展，然后随机分为胸部放疗（45Ｇｙ／15次）＋PCI组和单纯PCI组，研究终点为1年生存率。

广泛期SCLC是否给予PCI
尽管广泛期SCLC患者给予PCI没有改善生存，但对脑转移的所带来的益处是被认可的，对于广泛期无脑转移、无局部症状的患者，推荐预防性脑放疗，但应慎重选择。

Auperin等发表的荟萃分析中，广泛期与局限期SCLC同样接受PCI治疗，亚组分析显示大约15％患者带来的生存获益。

Slotman等报道的一项Ⅲ期随机对照试验中，广泛期SCLC经一线系统治疗后，对于部分或完全缓解的患者随机分为PCI组和观察组，结果显示PCI治疗的患者脑转移率明显降低（15％和40％，Ｐ＜0.001），改善了１年生存率（27％和13％）和中位生存时间（6.7和 5.5个月，Ｐ＝0.003）。

正是因为上述２点，PCI常规应用于接受系统化疗后部分或完全缓解的广泛期SCLC患者被广泛认可。

由于Slotman等研究在进行随机入组前未进行脑影像学检查，因此有些学者质疑额外的PCI所带来的生存获益，认为进行了不平等的试验入组，没有
接受PCI患者可能存在亚临床脑转移，这部分患者如果不进行治疗会影响其生存期。

来自日本的一项随机对照研究避免了这个问题，研究中将接受含铂的联合化疗后有部分或全部缓解的广泛期SCLC患者随机分为 PCI组（25Ｇｙ／10次）和观察组，入组前患者均行脑MRI检查证实排除脑转移，主要终点是观察OS。

在2013-07中期分析发现无生存意义， PCI组中位生存时间为10.1个月，观察组为15.1个月，Ｐ＝0.091。

但相对于观察组， PCI组显著降低了１年的脑转移风险（32.4％和58％，Ｐ＜0.001）。

此项来自日本的关于广泛期SCLC PCI的前瞻性临床试验结果终于正式发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上，研究结论发现， PCI组较观察组尽管能降低脑转移发生概率（48％ｖｓ69％，Ｐ＜0.0001），但未能提高１年的OS（48％ｖｓ54％，Ｐ＝0.094）。