爱通立-静脉溶栓
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性
卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。
循证医学证明：溶栓治疗、抗血小板治疗和卒中单元是公认有效方法
挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础
梗死中心
缺血半暗带 血凝块
1.脑卒中知识介绍
脑缺血的病理生理学： 中心缺血区与缺血半暗带
禁 忌 症
1. 头CT示颅内出血 2. 卒中症状轻微或很快好转 3. 头CT虽然正常，但临床高度怀疑SAH 4. 活动性内出血 5. 已知出血状态，包括但不限于血小板<100,000/mm3 6. 48 hr内接受肝素治疗且aPTT升高 7. 目前正在口服抗凝药(如, warfarin) 8. 近来用过抗凝药且PT延长(>15秒) or INR 9. 颅内手术或严重头外伤或3个月内得过卒中 10. 14天内有大手术或严重外伤 11. 有颅内出血、AVM、或动脉瘤史 12. 卒中发病时见证的癫痫发作 13. 最近有急性心梗 14. 治疗时SBP >185 mm Hg或DBP >110 mm Hg
整体死亡率并没有相应增加，并且3月时无残疾 或轻微残疾的患者比例显著增加 发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方 法
发病3小时内静脉溶栓的指南推荐
指南 推荐
2008ESO 发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rtPA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推 注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐） 2007ASA/A 建议给能在缺血性卒中发病3小时内给予治疗的 HA 患者，静脉应用rt-PA治疗(0.9mg/kg，最大剂量
1. 50mg /20mg包装盒内： • 20毫克/50毫克包装盒内有一个含20毫克/50毫克 活性成份（干粉总重933毫克/2333毫克）的小瓶， 一个内装20毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶 及一个移液套管。 2. 应在症状发生后尽快配药： • 将一小瓶粉剂用一小瓶水剂溶解为 1mg / 1 ml 的浓度静脉给予，配制的溶液只能用 0.9% 的生 理盐水稀释至 0.2 mg / 1 ml ( 1:5 比例 )。 3. 爱通立® 不能与其他药物混合，也不能用同一输液 管道 (肝素亦不可以)。
Inflammation & pain / NSAID/抗炎镇痛 / 非甾体类抗炎药
Hypertension /ARB anti-hypertensive 高血压/ ARB类
Cough / Mucolytic anti-tussive 止咳化痰药
Parkinson Disease / Non-Ergot Dopamine Agonist 帕金森病/ 非麦角类多巴胺受体激动 剂
个也是唯一一个被循证医学 证明和批准用于缺血性卒中
急性期治疗的溶栓药物
爱通立 （rt-PA）化学结构
①指状结构 ②生长因子 ③Kringle结构域1 ④Kringle结构域2 ⑤蛋白酶
爱通立﹠药物作用机理
1. 爱通立 与血栓上的 网状纤维蛋 白结合
®
3. 纤溶酶将血 栓上的纤维蛋 白网打断，血 栓崩解
21.8
23.3
16.4
11.4
13.7
5.2 8.2
患 者
0%
20%
40%
60%
80%
100%
ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能状况
*分层Cochran–Mantel–Haenszel 检验， 基线NIHSS和治疗起始时间校正
*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600
5. 学术活动介绍
1. 脑卒中知识介绍
脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍
引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。
“三高”特点：高发病率，高死亡率，高致残率。脑卒中2/3的人致死或
致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约 120亿元人民币。
德国勃林格殷格翰公司 中枢神经产品组
阿尔伯特.勃林格先生1885年在德国殷格翰的小镇上创建
德国勃林格殷格翰公司
致力于人体用药和动物保健领域 全球最大的家族式制药企业
心血管与中枢神经产品组 张桂
爱通立(rt-PA)销售代表 排名第15位
我们在各领域的主要产品
COPD Anticholinergic Broncho-dilator / COPD / 胆碱能受体拮抗剂 AIS & AMI & PE / r-TPA 卒中、心梗、肺拴塞
• 治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉 推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照
Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com
2009 ASA/AHA update 2010 中国指南
4.爱通立处方信息 ——脑梗用法与用量
推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂 量为90 毫克），总剂量的10%先从静脉 推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉 滴注。
治疗应在症状发作后的4.5小时内开始。
爱通立 包装，配伍与贮存
NINDS研究 ——3个月时无残疾或轻微残疾的患 者比例 P=0.003
40
39%
P=0.002
无残疾或轻微残疾(%)
35 30
31% 26%
rt-PA 安慰剂
25
20 15 20%
10
5 0 NIHSS 0-1 mRS 0-1
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
CASES(加拿大)
SITS-ISTR（欧盟）
SITS-MOST(欧盟)
NINDS研究-静脉溶栓的里程碑
随机双盲、安慰剂对照研究，n＝624例（1991-1995） 时间窗：3小时
rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药
1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90~180分钟
90mg)。（I类建议，证据水平A） 2006 中国 经过严格选择的<3小时的急性缺血性脑血管病,应 脑血管病防 积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时 治指南 可采用尿激酶替代
ECASS III 研究介绍
• 目的: 评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安 全性和有效性 • 设计: 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 • 样本大小: 821 例急性缺血性卒中 • 时间： 2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月
来自百度文库
静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾)
NINDS(美国） ECASS(欧洲)
荟萃分析
Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS Review of Thrombolysis for AIS
ECASS II(欧洲/大洋洲)
ATLANTIS（美国）
ECASS III
◆ 特点： 1.与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效 2.纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统 3.主要针对新鲜血栓：血栓时间窗 4.半衰期短（4-5分），起效快，体内无蓄积
3.循证医学证据 rt-PA溶栓治疗经历了15年
1995年到2010年的15年间，3小时
溶栓治疗“时间窗”的概念对rt-PA 的静脉溶栓治疗的安全性起到积极 作用，但是也强烈地制约着临床rtPA静脉溶栓治疗的开展。
包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中
平均NIHSS评分为14分
NINDS研究
爱通立：增加早期缓解率
发病3h内静脉rt-PA的患者在24小时后
NIHSS评分
20 15 10 5 0
的NIHSS评分明显改善
12 8
爱通立
®
安慰剂
Ringleb PA, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Stroke 2002; 33:1437-1441
NINDS研究——安全性数据
爱通立 ：有降低脑梗塞死亡的趋势
25%
25
3月死亡率 (%)
rt-PA
20
17%
25 20 15 10 5 0 6.4% 3% 0.6%
症状性颅内出血
安慰剂
15
10 5 0
rt-PA 安慰剂
2%
无症状性颅内出血
NINDS研究
小结
静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险，但是3月时
ECASS III——3－4.5h内溶栓有效促进脑梗 塞患者的功能恢复
mRS 0-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）
mRS评分* 阿替普酶 (n=418)
0 1
7.2%
2 3 4 5 6
27.5
24.9
14.1
9.3
9.3
8.1
6.7
安慰剂 (n=403)
起病后1小时
半暗带
低灌注区
坏死区域核心
缺血与时间的关系
1.脑卒中知识介绍
缺血半暗带，溶栓治疗的基础
起病后3小时
1.脑卒中知识介绍
缺血性中风的处理－溶栓治疗
溶栓治疗
溶栓治疗： 建立再灌注 的有效 药物治疗 手段
建立再灌注，挽救处于 半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织
脑梗塞
2.爱通立产品介绍
爱通立（rt-PA）是全球第一
爱通立(rt-PA)——适应症
急性心肌梗死 急性缺血性脑卒中
必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血 之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的4.5 小时内进行治疗 。
血流不稳定的大面积肺栓塞
本次内容提要
1.脑卒中知识介绍 2.爱通立产品介绍 3. 循证医学证据及主要实验介绍 4.用法用量、禁忌症
2. 爱通立 将纤溶酶原 活化成纤溶 酶
®
4. 作用完成后 纤溶酶与-抗 纤溶酶结合， 失去活性
rt-PA与内源性t-PA完全一致
◆正常人体凝血与抗凝处于动态平衡 ◆纤溶酶原激活剂（t-PA）是内源性抗凝的主要物质 ◆ rt-PA即重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant
tissueplasminogen activator, rt-PA)
ECASS III试验结论
ECASS III 试验证实rt-PA(阿替 普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5
小时急性缺血性脑卒中的有效 性和安全性，其良好预后的优 势提高34％
发病3～4.5小时内静脉溶栓的指南推荐
指南 2008 ESO update 推荐 推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射， 剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐, A级证据)，尽管3~4.5 小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。 卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人 中实施。（I类建议，B级证据） 对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～ 4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛 选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
(欧洲)
EPITHET（澳大利亚） 时间窗的扩大
上市前研究
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
2005 2006
2007
2008
适应症先后获得欧美批准 上市后观察 STARS(美国) 美国FDA批准
加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准
小
结
爱通立®具有以下特点：
快速可靠的溶栓剂 有效改善神经功能 降低脑梗死亡率 无确定的过敏反应
卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。
循证医学证明：溶栓治疗、抗血小板治疗和卒中单元是公认有效方法
挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础
梗死中心
缺血半暗带 血凝块
1.脑卒中知识介绍
脑缺血的病理生理学： 中心缺血区与缺血半暗带
禁 忌 症
1. 头CT示颅内出血 2. 卒中症状轻微或很快好转 3. 头CT虽然正常，但临床高度怀疑SAH 4. 活动性内出血 5. 已知出血状态，包括但不限于血小板<100,000/mm3 6. 48 hr内接受肝素治疗且aPTT升高 7. 目前正在口服抗凝药(如, warfarin) 8. 近来用过抗凝药且PT延长(>15秒) or INR 9. 颅内手术或严重头外伤或3个月内得过卒中 10. 14天内有大手术或严重外伤 11. 有颅内出血、AVM、或动脉瘤史 12. 卒中发病时见证的癫痫发作 13. 最近有急性心梗 14. 治疗时SBP >185 mm Hg或DBP >110 mm Hg
整体死亡率并没有相应增加，并且3月时无残疾 或轻微残疾的患者比例显著增加 发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方 法
发病3小时内静脉溶栓的指南推荐
指南 推荐
2008ESO 发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rtPA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推 注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐） 2007ASA/A 建议给能在缺血性卒中发病3小时内给予治疗的 HA 患者，静脉应用rt-PA治疗(0.9mg/kg，最大剂量
1. 50mg /20mg包装盒内： • 20毫克/50毫克包装盒内有一个含20毫克/50毫克 活性成份（干粉总重933毫克/2333毫克）的小瓶， 一个内装20毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶 及一个移液套管。 2. 应在症状发生后尽快配药： • 将一小瓶粉剂用一小瓶水剂溶解为 1mg / 1 ml 的浓度静脉给予，配制的溶液只能用 0.9% 的生 理盐水稀释至 0.2 mg / 1 ml ( 1:5 比例 )。 3. 爱通立® 不能与其他药物混合，也不能用同一输液 管道 (肝素亦不可以)。
Inflammation & pain / NSAID/抗炎镇痛 / 非甾体类抗炎药
Hypertension /ARB anti-hypertensive 高血压/ ARB类
Cough / Mucolytic anti-tussive 止咳化痰药
Parkinson Disease / Non-Ergot Dopamine Agonist 帕金森病/ 非麦角类多巴胺受体激动 剂
个也是唯一一个被循证医学 证明和批准用于缺血性卒中
急性期治疗的溶栓药物
爱通立 （rt-PA）化学结构
①指状结构 ②生长因子 ③Kringle结构域1 ④Kringle结构域2 ⑤蛋白酶
爱通立﹠药物作用机理
1. 爱通立 与血栓上的 网状纤维蛋 白结合
®
3. 纤溶酶将血 栓上的纤维蛋 白网打断，血 栓崩解
21.8
23.3
16.4
11.4
13.7
5.2 8.2
患 者
0%
20%
40%
60%
80%
100%
ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能状况
*分层Cochran–Mantel–Haenszel 检验， 基线NIHSS和治疗起始时间校正
*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600
5. 学术活动介绍
1. 脑卒中知识介绍
脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍
引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。
“三高”特点：高发病率，高死亡率，高致残率。脑卒中2/3的人致死或
致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约 120亿元人民币。
德国勃林格殷格翰公司 中枢神经产品组
阿尔伯特.勃林格先生1885年在德国殷格翰的小镇上创建
德国勃林格殷格翰公司
致力于人体用药和动物保健领域 全球最大的家族式制药企业
心血管与中枢神经产品组 张桂
爱通立(rt-PA)销售代表 排名第15位
我们在各领域的主要产品
COPD Anticholinergic Broncho-dilator / COPD / 胆碱能受体拮抗剂 AIS & AMI & PE / r-TPA 卒中、心梗、肺拴塞
• 治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉 推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照
Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com
2009 ASA/AHA update 2010 中国指南
4.爱通立处方信息 ——脑梗用法与用量
推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂 量为90 毫克），总剂量的10%先从静脉 推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉 滴注。
治疗应在症状发作后的4.5小时内开始。
爱通立 包装，配伍与贮存
NINDS研究 ——3个月时无残疾或轻微残疾的患 者比例 P=0.003
40
39%
P=0.002
无残疾或轻微残疾(%)
35 30
31% 26%
rt-PA 安慰剂
25
20 15 20%
10
5 0 NIHSS 0-1 mRS 0-1
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
CASES(加拿大)
SITS-ISTR（欧盟）
SITS-MOST(欧盟)
NINDS研究-静脉溶栓的里程碑
随机双盲、安慰剂对照研究，n＝624例（1991-1995） 时间窗：3小时
rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药
1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90~180分钟
90mg)。（I类建议，证据水平A） 2006 中国 经过严格选择的<3小时的急性缺血性脑血管病,应 脑血管病防 积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时 治指南 可采用尿激酶替代
ECASS III 研究介绍
• 目的: 评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安 全性和有效性 • 设计: 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 • 样本大小: 821 例急性缺血性卒中 • 时间： 2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月
来自百度文库
静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾)
NINDS(美国） ECASS(欧洲)
荟萃分析
Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS Review of Thrombolysis for AIS
ECASS II(欧洲/大洋洲)
ATLANTIS（美国）
ECASS III
◆ 特点： 1.与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效 2.纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统 3.主要针对新鲜血栓：血栓时间窗 4.半衰期短（4-5分），起效快，体内无蓄积
3.循证医学证据 rt-PA溶栓治疗经历了15年
1995年到2010年的15年间，3小时
溶栓治疗“时间窗”的概念对rt-PA 的静脉溶栓治疗的安全性起到积极 作用，但是也强烈地制约着临床rtPA静脉溶栓治疗的开展。
包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中
平均NIHSS评分为14分
NINDS研究
爱通立：增加早期缓解率
发病3h内静脉rt-PA的患者在24小时后
NIHSS评分
20 15 10 5 0
的NIHSS评分明显改善
12 8
爱通立
®
安慰剂
Ringleb PA, et al. Thrombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke useful or harmful? Stroke 2002; 33:1437-1441
NINDS研究——安全性数据
爱通立 ：有降低脑梗塞死亡的趋势
25%
25
3月死亡率 (%)
rt-PA
20
17%
25 20 15 10 5 0 6.4% 3% 0.6%
症状性颅内出血
安慰剂
15
10 5 0
rt-PA 安慰剂
2%
无症状性颅内出血
NINDS研究
小结
静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险，但是3月时
ECASS III——3－4.5h内溶栓有效促进脑梗 塞患者的功能恢复
mRS 0-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）
mRS评分* 阿替普酶 (n=418)
0 1
7.2%
2 3 4 5 6
27.5
24.9
14.1
9.3
9.3
8.1
6.7
安慰剂 (n=403)
起病后1小时
半暗带
低灌注区
坏死区域核心
缺血与时间的关系
1.脑卒中知识介绍
缺血半暗带，溶栓治疗的基础
起病后3小时
1.脑卒中知识介绍
缺血性中风的处理－溶栓治疗
溶栓治疗
溶栓治疗： 建立再灌注 的有效 药物治疗 手段
建立再灌注，挽救处于 半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织
脑梗塞
2.爱通立产品介绍
爱通立（rt-PA）是全球第一
爱通立(rt-PA)——适应症
急性心肌梗死 急性缺血性脑卒中
必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血 之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的4.5 小时内进行治疗 。
血流不稳定的大面积肺栓塞
本次内容提要
1.脑卒中知识介绍 2.爱通立产品介绍 3. 循证医学证据及主要实验介绍 4.用法用量、禁忌症
2. 爱通立 将纤溶酶原 活化成纤溶 酶
®
4. 作用完成后 纤溶酶与-抗 纤溶酶结合， 失去活性
rt-PA与内源性t-PA完全一致
◆正常人体凝血与抗凝处于动态平衡 ◆纤溶酶原激活剂（t-PA）是内源性抗凝的主要物质 ◆ rt-PA即重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant
tissueplasminogen activator, rt-PA)
ECASS III试验结论
ECASS III 试验证实rt-PA(阿替 普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5
小时急性缺血性脑卒中的有效 性和安全性，其良好预后的优 势提高34％
发病3～4.5小时内静脉溶栓的指南推荐
指南 2008 ESO update 推荐 推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射， 剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐, A级证据)，尽管3~4.5 小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。 卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人 中实施。（I类建议，B级证据） 对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～ 4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛 选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
(欧洲)
EPITHET（澳大利亚） 时间窗的扩大
上市前研究
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
2005 2006
2007
2008
适应症先后获得欧美批准 上市后观察 STARS(美国) 美国FDA批准
加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准
小
结
爱通立®具有以下特点：
快速可靠的溶栓剂 有效改善神经功能 降低脑梗死亡率 无确定的过敏反应