低分子肝素在妇产科、生殖和复发性流产中的应用

低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用

近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。

一

血栓前状态

因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。

PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。

易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。

1、抗血小板药物

阿司匹林；或波立维75mg/d；或磺吡酮、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。

2、低分子肝素

预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。根据文献报道有多种方法。

①持续用到产后6周；

②D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药；

③妊娠12周停用；

④孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。

根据D-二聚体水平选择药物剂量：

早孕时，每天注射低分子肝素1支；每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；

孕12周以上DD≥倍时每天注射LMWH1支。

抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。

LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。

监测肝素治疗的指标主要为APTT，使肝素剂量控制在健康对照的倍为宜。超过2倍减量或停药。

3、D-二聚体全孕期参考值

未孕

孕<13周

孕14-20周

孕21-27周

孕28-34周

孕>35周

二

抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（APA），上述症状可以单独或多个共同存在。APA阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。

低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β

2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合，可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。

LMWH具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH对Ⅱa因子的作用相对较弱，对Xa因子选择性更高。抗Xa因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱa因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。因此，由于减小了对凝血酶Ⅱa因子的抑制作用，LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。

1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。

2、低分子肝素

确定妊娠后，根据D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至分娩结束前停用。

既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。

由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令。

LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。

肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以继续哺乳。

3、华法令

华法令初期d，维持量因人而异，一般出血风险加大，INR>5出血风险极大，一般控制在2-3之间。

4、抗免疫：纷乐（羟氯喹）每天，根据病情可以全孕期口服；酌情口服美卓乐（甲泼尼龙）每天4-16mg。

5、免疫球蛋白：，每疗程连用5-7天，每月一疗程，直至孕28-32周或足月。或确定妊娠后每周静脉滴注10g/次，妊娠10～12周后每2～3周静脉滴注10g/次，至孕26～30周。

三

深静脉栓塞

深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT常导致PE和血栓后综合征

（post-thrombotic syndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。

D-二聚体（DD）水平增高可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。DD检测对深静脉血栓形成（DVT）的诊断具有高度的敏感性（>99%），对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据DD 含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。DD>有重要参考价值，可用于急性静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估和VTE复发的危险程度评价。

妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。

静脉血栓栓塞症的预防首先要注意原发疾病的抗凝治疗。对于可能导致血栓前状态和/或深静脉栓塞的病症，即使DD在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。

1、推荐药物

抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低PE发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。