低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用
低分子肝素在复发性流产治疗中的作用培训课件
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与普通肝素处，相请联比系网，站或L本M人删W除。H具有更多 优越之处
③LMWH与血浆非特异性蛋白、内皮细胞及巨噬 细胞的亲和性很低，因此，LMWH在机体内有更 稳定的量效关系，其生物利用度高在皮下注射后 可达90%左右。
④UFH和LMWH还可促进内皮细胞合成并释放组 织因子途径抑制因子(TFPI)，通过形成FXa一TFPI 复合物或直接与组织因子结合来抑制外源性凝血 途径:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。
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监测
主要是出血事件及血小板减少两方面。
在出血事件方面，首先是观察用药过程患 者的症状，如鼻出血、牙酿出血、皮肤粘 膜出血等;
LMWH引起血小板减少的机率极低，但是 在用药过程中定期监测血小板计数可以更 好地避免严重血小板减少的发生。一般为 用药初期每1~2周监测1次。血常规或血小 板计数，稳定4次后可每1月/次一2月/次。
5000IU Bid
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疗程
使用LMWH常从早孕期开始。可选择在血HCG诊 断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药。前者用 药时间相对较早;而后者则能排除异位妊娠及同时 判断胚胎宫内发育情况，两者各具优点。治疗过 程中，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝 血一纤溶指标检测项目恢复正常，可考虑停药。 但停药后必须每月复查凝血一纤溶指标及监测胎 儿发育情况，有异常时重新用药。必要时治疗可 维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h~48h停止使 用。
低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白治疗复发性流产孕妇护理
低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白治疗复发性流产孕妇护理目的观察低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白治疗复发性流产的疗效。
探讨如何有效降低流产率的发生,提高临床治愈效果。
方法选择在我院2006年8月至2008年8月期间135例诊断为复发性流产的孕妇进行低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白治疗,观察治疗后的情况,同时加强对孕妇的监测,加强护理。
结果135例复发性流产孕妇能成功妊娠维持至足月或获得活产儿的有119例,成功率为88.1%。
结论低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白治疗免疫性复发性流产成功率高,而且安全,为治疗复发性流产提供一种有效而又安全的治疗方法。
标签：低分子肝素;丙种球蛋白;复发性流产;疗效;护理复发性流产(RSA)是指与同一配偶连续2次或以上自然流产者。
复发性流产病因复杂,包括染色体、内分泌、解剖、感染、免疫等因素,近年来发生自身免疫异常(主要为抗磷脂抗体(ACA)阳性)与复发性自然流产密切相关。
针对此类RSA,我院应用低分子肝素联合静脉滴注丙种球蛋白的治疗方案,取得了良好的临床疗效,在治疗的同时,加强对复发性流产孕妇的观察及护理就显得极为重要。
现总结报告如下。
1 临床资料1.1 一般资料选择2006年8月至2008年8月来我院治疗流产者135例,年龄22~38岁,平均28.3岁,且具备以下条件:①连续2次或以上复发性流产者,过去没有死胎、死产及活产史;②夫妻双方染色体正常;③排除女性生殖道畸形或感染;④男方精液检查正常及抗精子抗体、支原体、衣原体均为阴性;⑤ACA阳性;⑥内分泌激素和优生筛查阴性;⑦无其他内科合并症。
1.2 用药方法从孕5周开始静脉滴注丙种球蛋白500 mg/(kg·d)Qd,每周连续使用3 d,用至12~14周;皮下注射低分子肝素(速碧林,葛兰素史克有限公司,0.4 ml/支,含4100 IU),剂量为0.4 ml,2次/d,治疗过程定期检测,如果胎儿生长发育良好,每3 d血HCG值近翻倍上升,孕酮值正常,B超检查提示胎儿发育与孕周相符,凝血纤溶指标检测项目恢复正常,即停药。
低分子肝素在复发性流产治疗中的作用
低分子肝素在复发性流产治疗中的使用
1 控制血液凝结
2 改善胎盘功能
低分子肝素可以帮助控制血液凝结过程， 降低流产的风险。
低分子肝素可以改善胎盘的血液供应和功 能，减少复发性流产的可能性。
低分子肝素的治疗机制
1 抗凝作用
低分子肝素通过抑制凝血酶的活性，阻止血液凝结的形成。
2 抗炎作用
低分子肝素可以减轻炎症反应，保护胎儿和胎盘。
低分子肝素的剂量和疗程
1 剂量
低分子肝素的剂量一般由医生根据患者的具体情况来决定。
2 疗程
通常，低分子肝素的治疗疗程为数周至数个月。
低分子肝素治疗的优势和风险
优势
• 有效减少复发性流产的风险 • 容易使用和管理 • 安全性高
风险
• 可能引起出血并发症 • 需要密切监测 • 不适用于个别患者
低分子肝素在其他妇科疾病中的应用
低分子肝素在复发性流产 治疗中的作用
低分子肝素是一种广泛使用的药物，主要用于治疗血栓性疾病。然而，最近 的研究表明，低分子肝素也可以在复发性流产患者中发挥重要作用。
低分子抗凝剂，由高分子 肝素分解而来，具有较小的分子量和较短 的半衰期。
低分子肝素可以预防和治疗血栓性疾病， 如深静脉血栓和肺栓塞。
子宫内膜异位症
低分子肝素可以减轻炎症和凝血反应，缓解子宫内膜异位症的症状。
妊娠高血压
低分子肝素可以改善血液循环，减少妊娠高血压的发生。
早产
低分子肝素可以改善胎儿的生长环境，延缓早产的发生。
展望和结论
未来的研究应该进一步探索低分子肝素在复发性流产治疗中的作用机制，并优化治疗方案，提高治疗效 果。
低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用
低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。
低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。
为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。
希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。
一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易栓症。
这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。
妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。
PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。
易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。
前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。
后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。
1、抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。
以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。
2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。
低分子肝素在产科领域的应用规范
，改善早产儿预后。
治疗胎儿生长受限
03
低分子肝素可以促进胎盘血液循环，增加胎儿营养供应，从而
有效治疗胎儿生长受限。
提高治疗效果和安全性
01
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03
降低出血风险
低分子肝素相较于普通肝 素具有更低的出血风险， 更适合在产科领域应用。
减少副作用
低分子肝素副作用较少， 如骨质疏松等发生率较低 ，更适合长期使用。
孕妇患有严重肝肾功能不全者禁用。
使用方法和剂量
使用方法
低分子肝素通常采用皮下注射的方式给药，注射部位一般选择腹部。
剂量
低分子肝素的剂量应根据孕妇的具体情况而定，一般每日一次，剂量范围在2500-5000单 位之间。在使用过程中，应根据孕妇的凝血功能、肝功能等指标进行调整。
注意事项
在使用低分子肝素时，应严格遵守无菌操作原则，避免注射部位感染。同时，孕妇在使用 期间应定期监测凝血功能、肝功能等指标，以确保用药安全有效。
THANK YOU
感谢聆听
80%
降低血压
低分子肝素通过抗凝作用，减少 血管收缩物质的释放，从而有效 降低妊娠期高血压患者的血压水 平。
100%
改善血液高凝状态
妊娠期高血压患者血液常处于高 凝状态，低分子肝素能够降低血 液粘度，改善血液流变性，减少 血栓形成的风险。
80%
保护血管内皮细胞
低分子肝素可减轻血管内皮细胞 的损伤，促进血管内皮细胞修复 ，从而改善血管功能。
致畸性
目前尚无证据表明低分子肝素具有致畸性，但在使用过程中仍需注意监测胎儿发 育情况。
副作用和并发症
注射部位反应
部分患者在使用低分子肝素后可 能出现注射部位疼痛、红肿等局 部反应，一般无需特殊处理，可
低分子肝素在产科领域的应用规范
国际相关低分子肝素在妇产科应用的指南推荐
低分子肝素在产科应用的安全性及注意事项
（2）出血倾向： ▪ 发生率为1.5%-20%，表现为鼻血、牙龈出血、阴道出血、血尿、
便血。对于产后出血，分娩前至少停药12小时可以有效预防产后 出血。 ▪ 应注意监测出血征象，血小板（计数、聚集功能）以及其他凝血 指标（APTT、TT、PT、INR、D-二聚体）。应对方式：减量或停药； 止血、对症治疗。
LMWH在产科的临床应用
▪ 2021年4月我国《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家 共识》强调高危因素的动态评估是预防妊娠期及产褥期VTE发生的 重要手段。
▪ 健康宣教、物理方法是预防妊娠期及产褥期VTE的首选；妊娠期及 产褥期有VTE高危因素的孕产妇应合理应用预防性抗凝药物[2]，见 图1。
低分子肝素 在产科领域 的应用规范
LMWH在产科的临床应用
1、防治静脉血栓栓塞症 ▪ 静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deep
venousthrombosis,DVT）和肺动脉栓塞（pulmonary embolism,PE）。研究提示LMWH有助于 预防孕产妇VTE发生。
LMWH在产科的临床应用
LMWH在产科的临床应用
2、子痫前期 ▪ 近年来，研究提示LMWH可能对子痫前期（PE）有预防和治疗作用。
在子痫前期治疗时，其作用如下： (1)有抗凝、抗血栓、增强纤溶活性作用，需要指出的是低分子肝 素对已形成的血栓没有溶栓作用，只能抑制新血栓的形成及抑制刚 形成的小血栓进一步发展并促使纤溶系统溶栓，避免再发生微循环 障碍。
LMWH在产科的临床应用
(2)可改善血管内皮细胞损伤。 (3)能改善胎盘循环、脐动脉S/D值下降，围生期窒息率下降，期待治疗时间延长，改 善围产儿预后。 (4)子痫前期患者基础肝素水平及其抗凝活性均比正常孕妇下降50%。因此，应用低分 子肝素可补充内源性肝素的不足。 (5)低分子肝素对妊娠期高血压疾病肾脏损伤有一定的防护作用，可减少尿蛋白。 LMWH可早期抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，可减少尿蛋白的排出。 (6)有降压、利尿、消肿作用。
低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展
低分子肝素治疗不明原因复发性流产的研究进展复发性流产也可称之为习惯性流产，是多种妊娠疾病的共同结局。
根据相关临床研究资料表明，在孕龄妇女中复发性流产的发病率在1-5%之间，子宫畸形、宫腔粘连、免疫因素异常、胚胎染色体异常、宫颈内口松弛以及甲状腺功能低下等均为其常见原因。
近年来，在研究中显示抗凝治疗是复发性流产较为有效方式，临床上以阿司匹林与低分子肝素等为主，其中低分子肝素在药物治疗中占有最为重要作用。
在临床治疗中不仅仅具有抗凝作用，同时联合其他方式对子宫内膜上皮上对囊胚的侵入与黏附造成影响，最终促进胎盘的形成，并且滋养细胞增殖。
除此之外，还可在一定程度上降低抗磷脂抗体间的结合，减轻炎症反应，进而对复发性流产患者的妊娠结局造成影响。
1 低分子肝素药物基础低分子肝素主要由酶催化裂解制备或者普通肝素经化学分解所致的分子量较低肝素总称，该药物的主要成为为葡萄胺聚糖，与普通肝素相比，分子量更低，属于抗凝血酶III依赖性凝血酶抑制剂。
在临床应用中，低分子肝素所具有的优势如下：①在皮下注射后，低分子肝素生物利用度可在90%以上；②大部分的普通肝素中抗凝血酶III与戌糖结构联合，从而对凝血因子Xa与凝血酶IIa活动予以抑制，进而起到抗凝作用；③因低分子肝素具有较大分子量，同时还伴有大量的负电荷，因而不会更加容易通过胎盘屏障；④由于血小板因子难以与低分子肝素发生联合，因此在应用后不会减少血小板数量；⑤为患者皮下注射低分子肝素能够会导致纤溶酶原转化为纤溶酶，进而加强纤维溶解；⑥与普通肝素相比，低分子肝素能够促进内皮细胞的合成，并且确保释放出更高活性的组织因子途径抑制饮食，通过与凝血因子Xa或者组织因子形成复合物的方式来进一步减弱外源性凝血途径；⑦与普通肝素相比，为患者皮下注射低分子肝素后半衰期的3-6h是其2-4倍，且大多数药物会经患者肾脏予以排泄。
2 低分子肝素治疗进展2.1 用药剂量低分子肝素的用药剂量通常可以分为治疗与预防剂量两种，其中预防剂量主要应用于近期无明确血管栓塞或者相关病史症状，而治疗剂量则更加适用于近期存在明确血管栓塞或相关病史者。
低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的
表 1 妊娠结局对比组别例数正常活产儿人数新生儿早产新生儿低出生体重出生缺陷儿人数对照组66,24859,083（89.18%）3,836（5.94%）2,851（4.30%）1,736（2.62%）观察组6,5685,639（85.86%）155（2.36%）234（3.56%）69（1.05%）χ267.022135.267.95460.922P<0.05<0.05<0.05<0.05表 2 其他妊娠不良结局数量对比组别例数自然流产医学性人工流产治疗性引产异位妊娠死胎死产其他合计对照组66,2488655,79013801981747,165（10.82%）观察组6,5682997217141882502（7.64%）χ263.833P<0.05能有效减少出生缺陷发生[3]。
随着经济和社会的发展，我国出生缺陷发生的风险仍然居高不下，发病率也呈逐年增高趋势[4]。
婚前及孕前优生健康检查是母婴保健专项技术服务的重要内容，在降低出生缺陷儿发生率方面，婚前及孕前优生健康检查是必不可少的预防措施，并且减少给社会及家庭带来的危害[5]。
本文结果显示，观察组正常活产儿比例略低于对照组，但早产、低体质量以及缺陷儿比例均明显低于对照组，两组差异显著（P<0.05），对照组发生其他妊娠不良结局7,165例（10.82%），观察组发生其他妊娠不良结局502（7.64%），观察组较低于对照组（P<0.05）。
进行婚前、孕前检查，有效检出传染疾病和遗传性疾病，通过及时的治疗和产前诊断，保证夫妻双方身体健康，达到优生优育目的。
综上所述，免费婚前及孕前优生健康检查是一项惠民工程，尤其是基层医疗机构要高度重视，并同当地街道社区密切配合做好婚前及孕前优生健康检查工作，降低出生缺陷的发生的风险，提高全民人口素质。
参考文献1 王媛媛, 马旭. 出生缺陷干预从产前优生服务到孕前保健的模式转变[J]. 中国计划生育学杂志, 2012, 20(8): 573-575.2 刘可, 朱洁明, 黄嘉欣, 等. 基于国家免费孕前优生健康检查的中医健康管理模式对预防新生儿出生缺陷的临床价值分析[J]. 广西医科大学学报, 2017, 34(7): 1055-1058.3 温小鲜, 梁建文, 陈惠初, 等. 国家免费孕前优生健康体检中的护理对策[J]. 中华现代护理杂志, 2017, 23(22): 2876-2881.4 周凤荣, 陈志欣, 张篷, 等. 山东省围产儿出生缺陷危险因素的病例对照研究[J]. 中国儿童保健杂志, 2005, 13(5): 398-400, 460.5 梁艳, 王秀芸, 郭爱华. 2013-2015年深圳市福田区免费孕前优生健康检查结果分析[J]. 中国妇幼保健, 2017, 32(7): 1363-1365.临床论著低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的应用效果评价周运花，李伏福（梅州市妇女儿童计划生育服务中心，广东梅州 514021）摘要：目的评价对经人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产的患者应用低分子肝素的临床效果。
肝素在妇产科的应用探讨(1)
DIC治疗方案
一、治疗原发病及消除诱因 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键 措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素， 如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护 和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、 发展。
DIC治疗方案
二、抗凝治疗 是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其 目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成 的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进 一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正 常凝血与抗凝平衡创造条件。
VII activated, rFVIIa) 主要用于那些对
其他治疗措施效果不明显的严重出血患者。
产后出血与凝血功能障碍
补液越快越好？ 晶、胶体怎么补？
输血及凝血因子的量与时机？
肝素何时用？用量？检测指标？
切除子宫的时机
休克纠正后重要脏器功能的保护
郑州大学第三附属医院
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产后出血及凝血功能障碍
弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)传统定义： 一般以Muller Berghdus 在1995年论述为准 “DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内 凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可 伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”
6、红细胞沉降率＜10mm/h。
DIC治疗
DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性 主要治疗包括：
1、去除产生DIC的基础疾病及诱因； 2、阻断血管内凝血过程； 3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平； 4、抗纤溶治疗； 5、溶栓治疗； 6、对症及支持治疗。
近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未 获满意疗效时进行下一项治疗。
新概念的特点：
低分子肝素钠联合黄体酮在复发性流产患者治疗中的应用
低分子肝素钠联合黄体酮在复发性流产患者治疗中的应用摘要：目的：针对低分子肝素钠联合黄体酮在复发性流产患者治疗中的应用效果进行研讨。
方法：选用我院2019年4月~2021年8月间接诊的82例复发性流产患者，按照盲分法随机分为两组，每组41例。
给予对照组黄体酮进行治疗，观察组在对照组基础上增加低分子肝素钠联合治疗，比较两组患者治疗总有效率与腹部疼痛、腰酸坠胀、出血等主要症状消失时间。
结果：经治疗，观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组，各项主要症状消失时间也明显短于对照组（P＜0.05）。
结论：对复发性流产患者施用低分子肝素钠联合黄体酮有利于其减少出血等主要症状消失时间，提高治疗总有效率，在临床上具有一定的应用推广价值。
关键词：低分子肝素钠；黄体酮；复发性流产；应用复发性流产，即指患者大于等于两次出现自然流产，约有八成的复发性流产患者在孕12周内出现先兆流产。
其主要症状包含腹部疼痛、腰酸坠胀、阴道出血、停经等，通常患者在此发生流产的概率与其曾经的流产次数息息相关。
有研究表明，复发性流产发生的原因主要是由于患者黄体功能不足，故在临床上制定治疗策略时通常以外源性补充黄体酮为主[1]。
对复发性流产患者采用低分子肝素钠联合黄体酮进行治疗，将帮助患者显著缩短腹部疼痛、腰酸坠胀、出血等主要症状消失时间，使其治疗总有效率得到提升。
基于此，本文对低分子肝素钠联合黄体酮在复发性流产患者治疗中的应用效果进行研讨，现情况如下。
1.资料与方法1.1一般资料选用我院2019年4月~2021年8月间接诊的82例复发性流产患者，按照盲分法随机分为两组，每组41例。
对照组最小年龄为22岁，最大年龄为36岁，平均年龄为（27.46±1.27）岁，流产次数平均（3.46±1.21）次，孕周平均（6.82±1.34）周；观察组最小年龄为23岁，最大年龄为30岁，平均年龄为（28.53±1.37）岁，流产次数平均（3.27±1.47）次，孕周平均（6.47±1.19）周。
低分子肝素在复发性流产中的应用
低分子肝素在复发性流产中的应用低分子肝素在复发性流产中的应用中国妇产科在线2014-09-29 发表评论分享临床应用较多的低分子肝素LMWH，是普通肝素经化学或酶法解聚而得，其药理学和药代动力学特性优于肝素。
其分子量是普通肝素的1/3左右，平均4000-5000D。
与肝素比较，有更好的量效关系，它的抗凝作用应测定抗Xa活性，而非活化部分凝血激酶时间。
LMWH主要经肾排出，较少诱导血小板减少，能缩短优球蛋白溶解时间，有助血栓溶解。
低分子肝素主要通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa（FXa）发挥抗凝作用。
在血液凝集系统中，凝血因子Xa主要起抗栓塞的作用，凝血酶IIa主要起抗凝血作用。
普通肝素抗凝血酶IIa及凝血因子Xa的作用为1:1，如抗凝血酶IIa作用较强，出血事件会较多；低分子肝素副作用明显减少，抗凝血酶IIa作用明显减弱，抗凝血因子Xa的作用明显增强。
与普通肝素相比，低分子肝素副作用小，安全性高，因此在保胎治疗中，我们选择应用低分子肝素。
保胎患者应用低分子肝素主要针对其抗凝血因子Xa的作用，宜选择因子Xa，使纤维蛋白溶解成可溶性纤维蛋白。
流产病人有一种血栓前状态，凝血作用过强，抗凝作用过弱，纤溶过程过弱，整个机体处于血液高凝状态。
血栓前状态妊娠后更加高凝，毛细血管形成血栓，胎盘及绒毛血栓形成，胚胎营养不良，导致流产。
我们应用低分子肝素治疗流产，就是利用低分子肝素对抗这种凝血过高所致的血栓前状态，避免毛细血管血栓的形成。
LMWH的保胎机制：1、抗凝、抗血栓形成；2、免疫调节，抑制自然杀伤细胞的功能，抑制粒细胞的游走和渗出，抑制补体的激活，调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化；3、对滋养细胞生物学功能的影响：增强增殖，调节侵袭能力，减少凋亡。
LMWH在保胎治疗中的应用：1、抗凝作用：治疗易栓性（血栓前状态）2、非抗凝应用：与易栓性无关的病理妊娠，如不明原因复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史；3、促进滋养细胞增值分化：ART反复种植失败、早期滋养细胞及胚胎发育不良等。
低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的
低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的临床研究张晓梅（海南省琼海市慈铭博鳌国际医院生殖中心，海南 琼海）摘要：目的探究低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产妇女中的临床应用情况。
方法选取本院在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产的患者，例数合计100例，选取时间范围是2018年8月1日至2019年5月1日，将其按照随机数字表法原则分两组，50例一组，一组采用单一宫腔内人工授精、地屈孕酮治疗（称为对照组）,另一组采用低分子肝素联合宫腔内人工授精基础治疗（称为观察组）结果观察组的再次妊娠成功率、再次流产率、妊娠高血压率分别为84%、16%、0%，对照组的再次妊娠成功率、再次流产率、妊娠高血压率分别为64%、36%、16%。
比较d二聚体、凝血酶原、血小板等指标，观察组相比对照组和孕前指标明显改善。
结论低分子肝素能够有效地提高再次妊娠的成功率，降低流产率和妊娠高血压率，从而提高孕妇再次妊娠的安全性。
抗凝血因子的活性增强,同时抗血栓水平提高,凝血能力增强。
关键词：低分子肝素；人类辅助生殖技术获得妊娠；复发性流产；临床研究中图分类号：R714.21 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.85.047本文引用格式：张晓梅.低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(85):79,87.·临床研究·0 引言复发性流产是指女性与同一性伴侣在妊娠28周之前连续遭受2次或2次以上的胎儿丢失。
人类辅助生殖技术指一项通过医疗辅助手段辅助不育夫妇妊娠的技术,包括体外受精-胚胎移植和人工授精[1]。
由于现代人们生活方式和环境的改变，孕妇的高龄化趋势明显，复发性流产发生概率在逐年递增。
人类辅助生殖技术对于辅助孕妇妊娠起到了重要作用[2]。
本研究探究低分子肝素在孕妇通过人类辅助生殖技术妊娠后又发生复发性流产的作用。
黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效研究
黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效研究引言复发性流产是指同一妇女孕产期内出现两次或两次以上的自发或亚临床流产。
目前研究表明，复发性流产的原因是复杂的，包括遗传、内分泌、免疫等因素都与其相关。
因此，临床治疗往往需要结合多种方法，其中黄体酮联合低分子肝素钠被广泛应用。
本文旨在探讨黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效。
方法选取2020年1月至2021年6月期间在某医院诊治的50例复发性流产患者作为研究对象，其中女性患者年龄在24~35岁之间，研究采用前瞻性随机对照试验方法。
将这些患者随机分为试验组和对照组，每组25例。
试验组在孕前开始口服黄体酮以及皮下注射低分子肝素钠，对照组则单纯接受口服孕酮治疗。
两组患者治疗3个疗程后，比较其治疗效果及不良反应的差异，并进行统计学分析。
结果试验组治疗3个疗程后，不良反应发生率与对照组相比无显著性差异（P>0.05）。
而对于术后腹泻、皮肤出血、皮肤红肿等低分子肝素钠不良反应，试验组患者发生率明显低于对照组患者（P<0.05）。
试验组患者的成功妊娠率为88.0%，而对照组成功妊娠率为60.0%，两组间差异有显著性统计学意义（P<0.05）。
讨论本研究结果显示，黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效显著优于单纯使用黄体酮治疗。
研究还发现，黄体酮联合低分子肝素钠治疗时的不良反应发生率不高，且对术后腹泻、皮肤出血、皮肤红肿等不良反应的发生率有明显的降低作用。
因此，说明黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产是一种安全有效的治疗方案。
结论黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效显著优于单纯使用黄体酮治疗，且安全性较高。
致力于寻找安全、有效的治疗方案，可以有效降低患者痛苦和不适，提高其生育率，对临床治疗具有积极的实际应用价值。
黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效研究
黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效研究复发性流产是指女性在孕8周前发生两次或两次以上的不明原因胚胎自然流产。
黄体酮与低分子肝素钠是目前常用的治疗复发性流产的药物，因其具有显著的疗效，但对于联合应用的疗效研究仍较少。
本文旨在探讨黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效。
本研究首先对100例复发性流产患者进行随机分组，分为观察组和对照组，每组50例。
对照组患者接受黄体酮治疗，观察组患者接受黄体酮联合低分子肝素钠治疗。
观察组的黄体酮剂量为每日口服15mg，低分子肝素钠剂量为每日皮下注射0.4mL；对照组的黄体酮剂量相同，但不使用低分子肝素钠。
结果显示，观察组的治疗总有效率为96%，明显高于对照组的84%（P<0.05）。
观察组的流产率为4%，对照组的流产率为16%（P<0.05）。
观察组的胚胎存活率为96%，对照组的胚胎存活率为84%（P<0.05）。
观察组的孕期并发症发生率为12%，明显低于对照组的24%（P<0.05）。
观察组患者的黄体酮联合低分子肝素钠治疗平均持续时间明显短于对照组（P<0.05）。
观察组患者的治疗满意度显著高于对照组（P<0.05）。
黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产具有显著的疗效。
该方案能有效降低流产率、提高胚胎存活率，并减少孕期并发症的发生。
该方案具有较短的治疗时间和较高的患者满意度。
在临床上可作为治疗复发性流产的有效方法之一。
本研究仍存在一些限制，如样本量较小，仅单中心研究等。
后续研究仍需要进一步扩大样本量，开展多中心、大样本的临床试验，以验证本研究的结论。
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低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。
低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。
为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。
希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。
一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易栓症。
这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。
妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。
PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。
易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。
前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。
后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。
1、抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。
以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。
2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。
根据文献报道有多种方法。
①持续用到产后6周；②D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药；③妊娠12周停用；④孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。
根据D-二聚体水平选择药物剂量：早孕时DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；孕12周以上DD≥1.5倍时每天注射LMWH1支。
抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2支。
既往有血栓史，在妊娠前就开始用LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。
LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。
监测肝素治疗的指标主要为APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。
超过2倍减量或停药。
3、D-二聚体全孕期参考值未孕 0-0.55mg孕<13周 0-0.7mg孕14-20周 0-1.7mg孕21-27周 0-2.8mg孕28-34周 0-3.25mg孕>35周 0-3.5mg二抗磷脂综合征抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（APA），上述症状可以单独或多个共同存在。
APA阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。
低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合，可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。
肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。
LMWH具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH对Ⅱa因子的作用相对较弱，对Xa因子选择性更高。
抗Xa因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱa因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。
因此，由于减小了对凝血酶Ⅱa因子的抑制作用，LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。
1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。
2、低分子肝素确定妊娠后，根据D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至分娩结束前停用。
既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。
由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令。
LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。
肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以继续哺乳。
3、华法令华法令初期2.5-5mg/d，维持量因人而异，一般<7.5-10mg/d，平均4-6mg/d。
华法令用PT监测，用国际标准比率（INR）评估。
INR=患者PT/标准PT，如INR>3.0出血风险加大，INR>5出血风险极大，一般控制在2-3之间。
4、抗免疫：纷乐（羟氯喹）每天0.2-0.4，根据病情可以全孕期口服；酌情口服美卓乐（甲泼尼龙）每天4-16mg。
5、免疫球蛋白：0.2-0.5g/kg/d，每疗程连用5-7天，每月一疗程，直至孕28-32周或足月。
或确定妊娠后每周静脉滴注10g/次，妊娠10～12周后每2～3周静脉滴注10g/次，至孕26～30周。
三深静脉栓塞深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。
DVT常导致PE和血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。
D-二聚体（DD）水平增高可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。
DD检测对深静脉血栓形成（DVT）的诊断具有高度的敏感性（>99%），对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据DD 含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。
DD>0.50mg有重要参考价值，可用于急性静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估和VTE复发的危险程度评价。
妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。
静脉血栓栓塞症的预防首先要注意原发疾病的抗凝治疗。
对于可能导致血栓前状态和/或深静脉栓塞的病症，即使DD在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。
1、推荐药物抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低PE发生率和病死率。
但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。
急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定24h后，停用低分子肝素或普通肝素。
也可以选用直接或间接Xa因子抑制剂。
抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂如华法林、直接Ⅱa因子抑制剂如阿加曲班；Ⅹa因子抑制剂：间接Ⅹa因子抑制剂如磺达肝癸钠，直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班。
2、抗凝疗程对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂3个月。
危险因素不明的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂6～12个月或更长。
伴有癌症并首次发生的DVT，应用低分予肝素3-6个月后.长期使用维生素K拮抗剂。
对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝.但需定期进行风险效益评估。
3、低分子肝素预防性应用：对有血栓倾向、OHSS等高危患者以及已发生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1-2支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS缓解后2～3周，甚至可以长达整个孕期。
对于新鲜周期高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。
抗凝疗法：低分子肝素每天2-3支，持续至产后；同时扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。
虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。
持续用药至产后，最长至产后6周。
对于发生肺栓塞后肾功能不全者需谨慎使用低分子肝素，有条件时应根据Ⅹa因子活性来调整剂量。
当抗Ⅹa 因子活性在0.6-1.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射2次；当抗Ⅹa因子活性在1.0-2.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射1次。
达肝素对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素。
4、磺达肝葵钠磺达肝葵钠（安卓）是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。
通过选择性结合于AT-Ⅲ，磺达肝葵钠增强了约300倍AT-Ⅲ对因子Ⅹa原来的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。
磺达肝葵钠不会灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。
磺达肝葵钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。
磺达肝葵钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。
磺达肝葵钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。
对肾功能影响小于低分子肝素。
磺达肝葵钠首次用药因不早于手术结束后的6小时内。
该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。
如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝葵钠1天后给予低分子肝素注射。
如果需要使用维生素K 拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝葵钠治疗直至达到INR目标值。
任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝葵钠合并使用。
包括低分子肝素、肝素、溶栓药物、GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、地西卢定等。
磺达肝葵钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用，与华法令、阿司匹林、地高辛和和吡罗昔康无药物间相互作用。
大鼠和家兔皮下注射磺达肝葵钠约为人用剂量的5倍和12倍时，未见生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。
孕妇使用磺达肝葵钠的临床数据有限，只有当用药的收益大于风险时，可用于孕妇（临床上已用于孕妇抗凝）。
哺乳期不推荐使用。
磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。
对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝葵钠。
5、华法令华法令是维生素K拮抗剂，是长期抗凝的主要药物。
治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5-6mg/d，2.-3d后开始测量INR，当INR稳定在2.0-3.0并持续24h后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。