FMC 交联羧甲基纤维素钠——超级崩解剂

Ac-Di-Sol
羧甲级淀粉钠 Polyplasdone XL Polyplasdone XL10
446 (1)
445 (1) 446 (1) 446 (1)
19.7 (1.0)
20.0 (0.8) 17.9 (1.9) 17.6 (1.7)
0.3 (0.0)
2.2 (1.1) 11.9 (5.9) 3.1 (1.1)
传统超级崩解剂的崩解机理
羟乙酸淀粉钠 • 膨胀作用 交联聚维酮 • 毛细管作用, 膨胀作用
交联羧甲基纤维素钠 • 毛细管作用，膨胀作用 –自然纤维特性允许颗粒内加犹如颗粒自身的毛细管作用一样好
Ac-Di-Sol®—在片剂里的作用
崩解力
崩解速度快慢和崩解力大小一样重要 • 崩解速度如果太慢就会使片剂逐渐适应并进行自身调节，从而导致崩解 变慢
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
Influence of granulation on super disintegrant functionality 制粒过程对超级崩解剂崩解性能的影响
简介
制粒
干法制粒
湿法制粒
再次加工
溶出度和胃肠道转运的情况－与时间赛跑
药用崩解剂
淀粉类 • 玉米淀粉 • 预焦化淀粉 • 羟乙酸淀粉钠（羧甲级淀粉钠） 纤维素类 • 微晶纤维素 • 羧甲级纤维素 • 交联羧甲基纤维素钠 • 羧甲级纤维素钙 吡咯烷酮类 • 交联聚维酮 粘土类 • 硅酸镁铝 不溶性阳离子交换树脂 • Polacrilin 海藻酸盐
小结
使用Ac-Di-Sol的片剂中阿司匹林的快速溶出表明Ac-Di-Sol可以将片剂崩解成为 均一的最初颗粒形态 当使用Primojel时，如果要增加阿司匹林的溶出度，就要将Primojel的浓度从1% 增加到2%。 就像声波筛分不同于机械震动一样，使用缓和的溶出测试搅拌浆（50转/分钟） 不会将片剂崩解剂（PVP XL）崩解后的碎片再度搅碎 选用阿司匹林片作为判断崩解效率和质量控制的比较模型
片剂崩解性质
平均值（SD），n＝6；根据USP测定方法室温(20 ±2 °C)条件下不间断测定崩解度
1% Disintegrant Weight (mg) 超级崩解剂: Hardness (kp) D.T. (min) Weight (mg) 2% Disintegrant Hardness (kp) D.T. (min)
阿司匹林溶出度测试
2% 超级崩解剂
平均值 ±SD; n = 6
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
阿司匹林溶出度测试
5% 超级崩解剂
平均值 ±SD; n = 6
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
57 (2) 131 (5) 52 (2)
2% Disintegrant Ac-Di-Sol Primojel PolyplasdoneXL10
5% Disintegrant Ac-Di-Sol Primojel PolyplasdoneXL10 Mean (SD), n = 3
295 (5) 230 (6) 185 (11)
阿司匹林溶出度测试
0.5% 超级崩解剂
平均值 ±SD; n = 6
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
阿司匹林溶出度测试
1% 超级崩解剂
平均值 ±SD; n = 6
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
Ac-Di-Sol®螺旋结构
不同厂家的交联羧甲基纤维素钠比较：
吸水量 (mL/g)
10 8 6 4 2 0 0
吸水率/吸水量
Ac-Di-Sol Competitor X Competitor Y Competitor Z
60 120 180 240 300 360 420 480 秒
Ac-Di-Sol 可以保证一致的崩解性能，且对压片压力的变化不敏感：
5.5 (0.1) 2.4 (0.2) 5.0 (0.4)
59 (3) 95 (3) 47 (4)
346 (6) 303 (5) 269 (4)
8.0 (0.3) 4.7 (0.3) 8.5 (0.2)
45 (4) 67 (4) 31 (1)
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
5%
0.3 (0.1) 0.5 (0.0) 0.3 (0.0)
21.0 (5.0) 1.2 (0.4) 1.2 (0.5) 0.6 (0.1)
* 除一片崩解时间是40.4 分钟
平均值 (SD), n = 6 单位: 分钟（min）
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
使用2%干法压制后Primojel或 PVP XL10的磷酸二钙片
片剂的崩解情况
(Gissinger & Stamm 1980)
超级崩解剂
交联羧甲基纤维素钠 • 交联CMC Na • CMC-XL 羟乙酸淀粉钠 • 羧甲基淀粉钠 • 羟乙酸淀粉钠 交联聚维酮 • 交联聚乙烯吡咯烷酮 • PVP-XL
交联羧甲基纤维素
羧甲级纤维素（NaCMC）遇热可以交联形成水不溶性的交联羧甲基纤维素 钠，结构式如下：
446 (1)
447 (1) 444 (1) 444 (1)
15.0 (0.8)
14.6 (0.4) 15.2 (0.7) 15.5 (1.0)
0.2 (0.0)
0.6 (0.4) 1.3 (0.3) 0.2 (0.1)
小结
使用Ac-Di-Sol的片剂可以快速均一的崩解成粉末最初的形状，但是使用交联羧甲基 淀粉钠和交联聚维酮的片子崩解成比原来粉末更大的，不规则的碎片或颗粒，除非 加大崩解剂剂量。
Force equivalent value of disintegrants（崩解力与其崩解价值相等） Caramella 等, Drug Dev Ind Pharm 16 2561 1990 • 力的一阶导数 Vs 吸水量的关系 (崩解力：N/mg) Ac-Di-Sol（艾迪速） Polyplasdone XL（PVP XL） Explotab （淀粉乙醇酸钠） Primojel（羧甲级淀粉钠） 1.2 N/mg 0.9 N/mg 0.65 N/mg 0.55 N/mg
关键在于实验结果……
概 要
为什么需要崩解剂及崩解理论讨论 崩解机理研究 在直接压片上面的应用 制粒工艺中的应用 小结
为什么需要崩解?
为了增加难溶药物的比表面积;药物的溶出速率大小直接取决于其比表 面积的大小 dA/dt = ? 溶出度较低可能导致药物的吸收偏低 • 溶出影响吸收 崩解有助于改善难溶性药物的生物利用度 药效学? • 药物疗效跟药物吸收成正比 • cmax v AUC
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
阿司匹林片崩解时间测定
超级崩解剂用量 Ac-Di-Sol Primojel PVP XL10 0.5 %
4.2 (1.9) > 45.0 > 45.0*
1%
0.4 (0.0)
2%
0.3 (0.1)
•大多数的崩解剂再次加工时都失去崩解性，尤其是湿法制粒后
方法
预压 (干法制粒)
• 取整齐的崩解剂粉末 - 200mg Ac-Di-Sol
- 200mg Primojel - 167mg Polyplasdone XL10 • 在250kg或500kg的压力下将其在Stokes B2的压片机下压成片剂，然后用研钵将其
pH 影响：
• 交联羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠在0.1N HCl 里是有效的，但其 膨胀作用相对于其等渗盐溶液里有所下降
粒径
• 交联聚维酮在其较大颗粒(>100m)时崩解效率比较高
Ac-Di-Sol®
Polyplasdone XL-10
Explotab
交联羧甲基纤维素钠
交联聚乙烯吡硌烷酮
羧甲基淀粉钠
减少交联聚维酮的粒径, XL－10 vs. XL, 有助于增加崩解效率
Super disintegrant performance comparison in aspirin tablets 阿司匹林片中不同超级崩解剂的表现比较
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
毛细管作用（吸水/渗透作用）
毛细管作用 • 水的渗透及毛细管作用 • 纯粹崩解剂的吸水性不包括片剂基质的弥补或竞争，可能依赖于崩解剂 的用量 –空隙率 –基质的毛细作用 –湿的，疏水性 –崩解剂的网状结构
直接压片里崩解剂的崩解效率比较
处方模型:
• 填充剂：二水磷酸氢二钙
• 崩解剂：1% 和2% • 润滑剂（硬脂酸镁）： 0.5%
脆碎度 % > 原始最小 % 结果 • 3% 计算片剂的不稳定性
基质自身的崩解性/溶解性 湿法/干法制粒：内加或外加？
The dynamic processes of tablet disintegration 片剂崩解过程
超级崩解剂的崩解作用
毛细管作用 膨胀作用 弹性形变 颗粒间的斥力 湿热的影响
膨胀作用
崩解剂吸水后的颗粒膨胀大小也许不能作为判断其在片剂 里崩解性能好坏的判断标准
没有阻力：
• 片剂基质里的膨胀作用较少 • 压力的发展方向？
膨胀类百度文库：
• 卵圆型（交联羧甲级淀粉钠）和颗粒（PVP XL）粒子的扩涨膨胀 • 纤维素颗粒（Ac-Di-Sol)的线性放射状膨胀及其额外的伸直作用和解螺 旋作用
吸水特性
超级崩解剂 最大吸水能力 吸水速率 (mg/片) (mg/片/秒)
0.02 (0.00) 190 (5) 18 (1) 63 (3) 0.0 (0.0) 2.1 (0.5) 0.1 (0.0) 1.1 (0.2)
达到 80% 所需的时间 (秒)
/ 87 (15) 203 (17) 60 (4)
阿司匹林片
处方 • 阿司匹林（60目） • 超级崩解剂0.5, 1, 2, 5% • 0.5%硬脂酸镁 压片 (设备： Stokes B2 旋转压片机) • 片重: 300 mg • Tooling: 11/32 FF round • 压力: 400 kg
依据USP方法在室温条件(20 ± 2°C)测定片剂的崩解时间和溶出度及吸水性研究
1000 800 600 400 200 0
5 10 15 20 25
平均压力 (kN)
Competitor Z Competitor Y Competitor X Ac-Di-Sol
崩解时间 (秒 )
30
Ac-Di-Sol® 交联羧甲基纤维素钠
Competitor Y
选择崩解剂的几项标准
崩解潜力/崩解效率 片剂坚固性 崩解剂的稳定性 • 遇热、湿、时间的稳定性 片剂的稳定性
研成细粉。
使用干压制颗粒后的超级崩解剂压片
处方：
磷酸氢二钙 98.5%
超级崩解剂 1% 硬脂酸镁 0.5% 压片：
片重: 448 mg
片型: Φ11mm圆片 压片力: 515 kg 测定： 吸水性 崩解测试
使用1%干法压制后超级崩解剂的片剂的情况
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
空白片 0.5% Disintegrant Ac-Di-Sol Primojel PolyplasdoneXL10 1% Disintegrant Ac-Di-Sol Primojel PolyplasdoneXL10
260 (7) 84 (3) 134 (2)
4.3 (0.2) 0.6 (0.1) 3.0 (0.2)
压片 (设备：Stokes B2 旋转压片机):
• 片重： 445 mg • 片型： Φ11 浅圆片 • 压力： 550 kg
培养皿里的崩解情况
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD
通过声波筛分后颗粒粒径分布
L. Augsburger et. al., 2004 AAPS Meeting, Baltimore MD