大豆异黄酮防治前列腺癌的研究进展_李飞_朱彦锋_余小平

网络出版时间：2015-06-11 13:37
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大豆异黄酮防治前列腺癌的研究进展
李飞，朱彦锋，余小平*
（成都医学院公共卫生系，四川成都，610500）
摘要：大豆异黄酮是广泛分布于豆荚类植物中的黄酮类化合物。

流行病学研究表明大豆异黄
酮对前列腺癌具有防治作用，该功能与大豆异黄酮能诱导前列腺癌细胞细胞凋亡、抑制生长
增殖，增强放疗、化疗的功效，调节DNA损伤修复及DNA甲基化，拮抗雄激素介导的信
号通路等有关。

本文就近年来大豆异黄酮对前列腺癌的防治作用及机制作一综述。

关键词：大豆异黄酮；前列腺癌；化学预防
Research progress of soy isoflavones on prostate cancer and the underlying mechanism
LI Fei, Zhu YF, YU Xiao-ping*
(Department of Public Health, Chengdu Medical College, Chengdu 610500, China) Abstract: Soy isoflavone belongs to flavonoids and widely distributed in the bean pods plants.
Epidemiological studies have shown that soy isoflavones can exert the function of anti-prostate
cancer, which is related to inducing apoptosis and inhibiting growth proliferation of PCa cells,
enhancing radio and chemotherapeutic agents, regulating of DNA repair and methylation and
antagonism of androgen-mediated signaling pathways. In this paper, the research of soy
isoflavones against prostate cancer and the underlying mechanism was summarized.
Key words: Soy isoflavone; Prostate cancer; Chemoprevention
中图分类号：TS201.4 文献标识码：A
前列腺癌是中老年男性常见肿瘤，其发病率位居男性恶性肿瘤第一位[1]。

随着人口老龄化、膳食结构及生活方式的改变，我国前列腺癌的发病率呈持续增长趋势，严重威胁男性健
康[2]。

大豆异黄酮是广泛存在于豆荚类植物中的黄酮类化合物，具有多种生物活性，可改善
更年期综合征，预防骨质疏松，保护心血管系统、防治乳腺癌及前列腺癌。

近年来，流行病
学证据及实验研究资料均提示，大豆异黄酮对前列腺癌具有较强的拮抗作用。

1、大豆异黄酮的食物来源和摄入量
作者简介：李飞 (1989-)，男，在读硕士，研究方向：植物化学物质抗肿瘤
*通讯作者：余小平（1970-），男，博士，教授，研究方向：植物化学物质抗肿瘤；E-mail:cyggwsyxp@
基金项目：国家自然基金青年项目（NO.81402678）；四川省青年科技创新研究团队项目（NO.2014TD0021）
大豆异黄酮(Soy Isoflavones)广泛存在于豆荚类植物中，属于黄酮类化合物，主要包括大豆苷元(Daidzein)、染料木黄酮(Genistein)、黄豆黄素(Glycitein)及其糖苷形式(图1)。

黄豆苷元(daidzein): R1=H, R2=H
染料木黄酮(genistein):R1=OH, R2=H
大豆黄素(glycitein):R1=OCH3,R2=H
图 1 大豆异黄酮的基本结构
Fig 1 The basic structure of soy isoflavones
人体可通过膳食摄入的大豆异黄酮经β-葡萄糖苷酶和肠道微生物水解为苷元后进入外周循环，通过尿液排出体外。

中国居民日常膳食中大豆异黄酮摄入量平均水平一般在15~25mg/d[3]；而欧美国家居民日常膳食中大豆异黄酮的摄入量约为1 mg/d[4]。

日常膳食通过摄入含0.01-0.3%总大豆异黄酮的豆类制品后，血清中大豆异黄酮的浓度表现出双相性，1-2小时后血清中大豆异黄酮浓度达到第一个峰值(约700 nmol/h)，6-8小时后达到第二个峰值(约1500 nmol/h)[5]。

2、大豆异黄酮抗前列腺癌流行病学研究
流行病学研究表明，大豆异黄酮具有抗前列腺癌的作用。

Yan等通过对15篇队列研究及病例对照研究的meta分析发现，大豆异黄酮对前列腺癌有预防作用[6]。

Lazarevic等通过一项为期6周的随机、安慰剂对照、双盲的二期临床试验发现，低剂量的染料木黄酮可降低早期前列腺癌患者血清中特异性抗原(PSA)，提示染料木黄酮对早期前列腺癌有防治作用，但对男性血清总睾酮、游离睾酮、性激素结合蛋白的影响尚不完全明确[7]。

M.Diana 等通过随机对照实验的meta分析发现，大豆异黄酮能够降低男性罹患前列腺癌的风险[8]。

3、大豆异黄酮抗前列腺癌的作用机制
3.1 抑制前列腺癌细胞生长增殖
抑制前列腺癌细胞增殖是大豆异黄酮抗前列腺癌的作用机制之一。

研究发现，染料木黄酮能抑制前列腺癌细胞LAPC-4及PC-3的增殖，这种作用存剂量依赖关系[9]。

大豆异黄酮可通过降低雄激素受体(AR)和前列腺特异抗原(PSA)的表达水平，阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，从而抑制前列腺癌细胞的生长[10]。

大豆异黄酮还能诱导前列腺癌细胞分化。

Clubbs 和Bomser发现[11]，连续8天用大豆异黄酮处理人正常前列腺上皮细胞(RWPE-1)后，能诱导细胞分化标志物细胞角蛋白-18的表达。

另有研究发现，用添加不同剂量(100，250，500mg)的染料木黄酮的饲料喂养TRAMP模型小鼠，TRAMP小鼠低分化前列腺癌发生率与染料木黄酮添加剂量呈显著的正相关关系，从而这提示大豆异黄酮可能会诱导前列腺癌细胞的分化[12]。

3.2 诱导前列腺癌细胞凋亡
大豆异黄酮能直接诱导前列腺癌细胞的凋亡，也能增加化疗药物促凋亡的效果[13]。

大豆异黄酮对雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌细胞都有促凋亡作用[14]。

研究发现，染料木黄酮和大豆苷元通过上调磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)及抑制雄激素受体AR 的表达来促进LNCaP和PC-3细胞的凋亡[15]。

染料木黄酮、槲皮素、鹰嘴豆芽素A单独使用或者联合使用，在终浓度为25 μmol/L时能下调抗凋亡蛋白Bcl-2及增加Bax mRNA的表达来促进LNCaP细胞的凋亡[16]。

此外，染料木黄酮还可通过增强caspase-3的表达来诱导LNCaP 和DU145细胞的凋亡[17]。

Ewelina等研究发现，大豆异黄酮还能增强肿瘤坏死因子凋亡相关配体(TRAIL)介导的凋亡作用，从而促进前列腺癌细胞LNCaP、DU-145的凋亡[18]。

3.3 抑制前列腺癌细胞转移及血管生成
癌细胞的转移给前列腺癌的治疗带来了巨大的困难，同时也是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。

研究显示，大豆异黄酮能抑制前列腺癌细胞的转移[19]，其机制可能与抑制上皮-间质转化(MET)有关。

Zhang等发现，染料木黄酮(≤15μmol/L)通过抑制MET来抑制人前列腺癌ARCaP系及其亚系IA8细胞的浸润性生长[20]。

另有研究发现，染料木黄酮(0.5-50μmol/L)可以抑制PC3和LNCaP细胞中基质金属蛋白酶(MMPs)的活性，从而抑制前列腺癌细胞的转移，减弱前列腺癌细胞的侵袭力[21]。

这种作用是通过抑制粘附斑激酶(FAK)、热休克蛋白-27(HSP27)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化[22]。

癌细胞诱导新血管生成对于肿瘤的生长和转移是至关重要的，大豆异黄酮能够抑制肿瘤血管的生成。

染料木黄酮能直接抑制血管内皮细胞的增殖，并抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的内皮细胞生长[23]。

Ambra等[24]发现，染料木黄酮在低剂量(2.5μmol/L)能够下调血管内皮生长因子(VEGF)受体1和2 的mRNA表达水平。

Guo等[25]发现，染料木黄酮在浓度为
(5-50μmol/L)时，可以显著的抑制PC-3细胞内皮生长因子的表达。

另有研究发现，在前列腺癌细胞LNCaP，PC-3，DU-145中，染料木黄酮和黄豆苷元可以下调与血管生成有关的细胞因子及受体的表达，如成纤维细胞生长因子-1(FGF1)，纤维母细胞生长因子受体-3(FGFR3)，IL-1β，IL-6，IL-8等，进而抑制血管生成[26]。

3.4对类固醇受体的抑制作用
Charles Huggins等人[27]首先发现前列腺癌是一种雄激素依赖性肿瘤，而雄激素受体(AR)在前列腺癌的病程进展中起促进作用。

研究发现，染料木黄酮能够下调AR-mRNA及蛋白的表达[28]。

染料木黄酮可通过激活热休克蛋白90(Hsp90)，从而降解前列腺癌细胞LNCaP 中雄激素受体蛋白[29]。

另有研究发现，低剂量的染料木黄酮对雄激素受体蛋白的表达起促进作用，但其机制尚未明确[30]。

除AR外，雌激素受体-α(ER-α)和β(ER-β)的表达水平在前列腺癌发展中也有重要意义，ER-α拮抗剂对于前列腺癌的进展有显著的抑制作用。

在TRAMP小鼠模型中，染料木黄酮能够减少ER-α的表达，但机制不清[31]。

ER-β通过抗增殖、促分化及诱导凋亡来维持细胞的稳态[32]。

研究发现，ER-β的表达随着前列腺癌的Gleason 分级的增加而减少,而大豆异黄酮能促进ER-β的表达，从而抑制前列腺癌细胞的增殖[33]。

但也有部分研究发现，低剂量的雌激素能够促进前列腺癌的进展[34]。

3.5 抗氧化损伤和DNA修复
大豆异黄酮能诱导体内抗氧化系统中多种酶的表达。

研究发现，高浓度的染料木黄酮能够诱导前列腺癌细胞(LNCaP、PC-3)的谷胱甘肽过氧化物酶基因(GPx)表达，增强GPx酶的活性，从而减弱细胞的氧化损伤[35]。

低浓度的染料木黄酮还能诱导前列腺癌细胞DU-145锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和过氧化氢酶的表达，从而减少活性氧(ROS)的产生[36]。

染料木黄酮还能够上调mRNA和DNA损伤诱导基因-45(GADD45)的表达水平来参与DNA的修复[37]。

3.6 其他机制
3.6.1 抑制前列腺素合成
前列腺素能够促进前列腺癌细胞的增殖及前列腺癌的进展[38]；环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶2(COX-2)都是前列腺素合成的限速酶，而COX-2在前列腺癌中的过度表达，使得这个通路成为治疗前列腺癌的药物靶点。

研究发现，染料木黄酮通过降低COX-2的mRNA表达水平来抑制LNCaP、PC-3中前列腺素的合成，从而抑制前列腺癌的进展[39]。

3.6.2诱发自噬
自噬是一个严格的调控过程，在肿瘤的发生和进展中有两面性。

研究发现，自噬能阻止
DNA受损及基因组不稳定的细胞癌变[40]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)上调能够诱发细胞自噬[41]。

大豆异黄酮通过抑制mTOR底物苏氨酸磷酸化及磷酸化核糖体P70S6K来阻断mTOR信号通路，从而诱导LNCaP和22RV1细胞凋亡[42]；另有研究发现，染料木黄酮也能诱发卵巢癌细胞(A2780、CaOV3、ES2)和人结肠癌细胞(HT-29)自噬，继而诱导肿瘤细胞凋亡[43]。

3.6.3 增强对放化疗的敏感性
在前列腺癌晚期阶段，常采用放疗结合促性腺激素释放激素对抗剂(LHRH-A)的方法治疗。

研究发现，染料木黄酮在浓度为10μmol/L时能够增加LNCaP细胞对低剂量放疗的敏感性，使细胞在G2/M期的阻滞比例增加[44]。

在染料木黄酮与哌立福辛的联合疗法中，能够增强哌立福辛对前列腺癌细胞系(LNCaP、LNCaP-R273H、C4-2、Cds1、PC3)的抑制作用[45]。

另有研究发现，染料木黄酮能够增强化疗药物(紫杉醇、多烯紫杉醇、比卡鲁胺)对人前列腺癌细胞系的细胞毒性作用[46]。

上述研究资料提示大豆异黄酮能够增强放疗及化疗在前列腺癌的疗效。

综上所述，大豆异黄酮有抗前列腺癌作用，这些作用和大豆异黄酮诱导前列腺癌细胞凋亡、抑制细胞增殖、血管生成、癌细胞转移及对类固醇受体的抑制及抗氧化和DNA损伤修复等有关。

但目前研究大多局限于细胞和动物实验，有必要进一步开展人群研究及临床研究。

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