肾脏疾病肾功能慢性减退的机制
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T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬 细胞交互作用）
血小板：通过促使小球内凝血分泌β及
细胞因子与粘附因子
巨噬细胞活化产生多种细胞因子1、α粘 附因子、化学趋化因子、细胞因子
新有肾脏细胞在1、α作用下都可产生细 胞因子、化学趋化因子
上述作用在作用下加剧
T细胞
单核/巨噬
纤维性细胞因子 （ 、 、- ） 生长因子（、、 ）
：降血压
降蛋白尿
机制：降低身体及小球高压
以致肾小球的肥大增生
降低小球对蛋白的通透性
细胞外基质积聚下降：合成减少
相关因素
糖尿病 药物：肾毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠
肾脏疾病（原发和继发） 肾单位破坏 肾脏的代偿（结构与功能）
肾小球血流动力学的代偿变化
高灌注 高滤过 球囊内高压 为的改变，及
结构代偿：肾脏肥大
生化改变 细胞生长/肥大 肾脏重量增加
肾小球肥大
增加 蛋白增加 小球容积增加
小管细胞激活：
炎症因子：补体，α，1α
1 单核细胞、T淋巴细胞
β1：积聚
小管细胞分化为纤维母细胞
小鼠小管上皮细胞 转染1 纤维母细胞
反义寡核苷
抑制转化
小鼠小管上皮细胞 或β 纤维母细胞
小管间质病变→ 下降
1、小管萎缩→致密斑→ 2、球后毛细血管堵塞→ 下降 3、管周毛细血管压迫→小管萎缩
上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连
固有细胞向成纤维细胞转型
毒物 炎症 免疫 机械
影响足突细胞
足突细胞代偿
肥大
形成多核巨细胞
受损后
早期：正常形态改变，足突消失 中期：胞体变小，假足形成 晚期：与分离形成闭塞
小管上皮细胞参与：
证据：肾小球病变与小管间质改变密切 相关（60年代末）
小球容积增加
上皮细胞 系膜区基质增加 小球毛细血管长度
肾脏肥大
直接致肾小球硬化
增加毛细血管壁张力：
内皮细胞
上皮细胞
系膜细胞
血流动力学改变所致损害
上皮细胞改变
系膜细胞/基质区改变 小管间质改变
肾小球损害硬化
上升
肾小球毛细血管机械张力增加
内皮细胞：剥离，基底膜暴露
血小板聚集，血栓形成
血流动力学机制
1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高 2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质 3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰 4、破坏血管内皮功能减少 5、血粘度增高 血流减慢
高血脂肾损害的特征
肾小球内巨噬细胞积聚 肾小球肥大 系膜区肥大 增高
临床上：
饮食/药物抑制 不同结果 缺大系列材料
小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细 胞
产生
间质纤维形成
生物功能
促进细胞外基质合成 促进基因生成 促进生成 抑制 促进 促进 1整合素表达 促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近 端肾小管细胞）
的非血流动力学作用
：细胞粘附因子
细胞因子
醛固酮
醛固酮
心肌细胞胶原合成/纤维化 安体舒通可抑制 抵消阻断的肾脏保护作用
高蛋白摄入：
血流动力学：
肾血流增加
肾血管阻力下降
氨基酸, , 有关
非血流动力学：氧化损伤, 氨
过高蛋白饮食对肾病的影响
高血流动力学 兴奋
高分解代谢
尿毒症毒素、氧化性应激
过多水、钠钾 、利钠因子、醛固酮
高磷
酸中毒
糖皮质激素、蛋白分解代谢
限制蛋白摄入
动物试验效果明确
临床上：缺乏较信服资料
病人数，随访时间
肾功能变化的精确评
估
分析：危险性下降67%
限制蛋白：降低Байду номын сангаас小球高滤过
减少肾小球肥大
β表达下降
表达下降
动物：低蛋白摄入可降低进展速率
人：倾向：摄入0.8-1.0
注意营养不良及补充必需
高血压
高危因素 严格控制 起动肾脏病变？
高血压对慢性肾病影响
发生率很高60-80%程度严重 与肾脏进展直接相关 与率中、心脏许多并发症有关 慢性肾病合并高血压有特殊要求 各病期选择用药有特殊要求
肾功能慢性减退的病理基础
肾小球硬化 肾小管的萎缩、毁损 间质纤维化
大量临床与基础研究 问题仍未彻底解决 取得了许多鼓舞人心的进展
肾功能减退的重要因素
原发病
肾单位丧失的不良后果
肾小球毛细血管内高压
肾小球肥大
蛋白尿
危险因素
高血压 高脂血症 高蛋白饮食 肾单位数少
高磷 性别 种族 交感神经活性
醛固酮的传统认识
调节水盐代谢 血压
: , 18(10) 2003.1984-1992
蛋白尿
肾小球基底膜通透性 免疫反应与炎症反应/肾单位丧失 ：内皮细胞/上皮细胞 可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学
蛋白尿参与肾脏损害
肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 1，1，β等分泌增加 转录增加 溶酶体损伤 特殊蛋白的作用：补体
1
转铁蛋白
蛋白系膜区的沉积
脂代谢异常
肾病综合征 糖尿病肾病 肾功能不全 肾移植后
慢性肾脏病常有脂质异常
尿中白蛋白丢失 脂蛋白酶丢失 甘油三脂消除障碍 对的作用 原发病
肾脏疾病中脂质代谢异常
肾病综合征 慢性肾衰 血液透析
胆固醇 甘油三酯
肾移植
高脂血症是否确实参与肾脏病变 进展？
小管间质病变可预测肾功能下降
机制
小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒 性
小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血 免疫机制 炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管 代谢机制 小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞
滤过蛋白对小管的影响
内饮→代谢→过量→溶酶体破裂 蛋白的毒性：间质炎症硬化 抗原提取
肾小球固有细胞：
不仅是结构细胞、被动受害者
主动参与肾小球炎症疾病的发病机制
I、系膜细胞的增强
、分泌合成、降解细胞外基质
、趋化因子
、粘附分子
肾内细胞浸润
细胞：巨噬细胞
淋巴细胞
部位：肾小球
小管间质
肾脏病慢性进展细胞浸润机制
单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质 （趋凝血、、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子 等）
高脂血症肾脏影响的证据
1、遗传性( )缺陷：蛋白尿 2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常：
慢性肾小球损害 3、糖尿病患者 4、肥胖大鼠 5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔
机制： 1、： 2、炎症过程 3、刺激的肾素分泌 4、内皮细胞功能损害：抑制所致扩血管 5、凋亡作用 6、脂蛋白：与甘油三脂有关 7、有原发肾脏病变
血小板：通过促使小球内凝血分泌β及
细胞因子与粘附因子
巨噬细胞活化产生多种细胞因子1、α粘 附因子、化学趋化因子、细胞因子
新有肾脏细胞在1、α作用下都可产生细 胞因子、化学趋化因子
上述作用在作用下加剧
T细胞
单核/巨噬
纤维性细胞因子 （ 、 、- ） 生长因子（、、 ）
：降血压
降蛋白尿
机制：降低身体及小球高压
以致肾小球的肥大增生
降低小球对蛋白的通透性
细胞外基质积聚下降：合成减少
相关因素
糖尿病 药物：肾毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠
肾脏疾病（原发和继发） 肾单位破坏 肾脏的代偿（结构与功能）
肾小球血流动力学的代偿变化
高灌注 高滤过 球囊内高压 为的改变，及
结构代偿：肾脏肥大
生化改变 细胞生长/肥大 肾脏重量增加
肾小球肥大
增加 蛋白增加 小球容积增加
小管细胞激活：
炎症因子：补体，α，1α
1 单核细胞、T淋巴细胞
β1：积聚
小管细胞分化为纤维母细胞
小鼠小管上皮细胞 转染1 纤维母细胞
反义寡核苷
抑制转化
小鼠小管上皮细胞 或β 纤维母细胞
小管间质病变→ 下降
1、小管萎缩→致密斑→ 2、球后毛细血管堵塞→ 下降 3、管周毛细血管压迫→小管萎缩
上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连
固有细胞向成纤维细胞转型
毒物 炎症 免疫 机械
影响足突细胞
足突细胞代偿
肥大
形成多核巨细胞
受损后
早期：正常形态改变，足突消失 中期：胞体变小，假足形成 晚期：与分离形成闭塞
小管上皮细胞参与：
证据：肾小球病变与小管间质改变密切 相关（60年代末）
小球容积增加
上皮细胞 系膜区基质增加 小球毛细血管长度
肾脏肥大
直接致肾小球硬化
增加毛细血管壁张力：
内皮细胞
上皮细胞
系膜细胞
血流动力学改变所致损害
上皮细胞改变
系膜细胞/基质区改变 小管间质改变
肾小球损害硬化
上升
肾小球毛细血管机械张力增加
内皮细胞：剥离，基底膜暴露
血小板聚集，血栓形成
血流动力学机制
1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高 2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质 3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰 4、破坏血管内皮功能减少 5、血粘度增高 血流减慢
高血脂肾损害的特征
肾小球内巨噬细胞积聚 肾小球肥大 系膜区肥大 增高
临床上：
饮食/药物抑制 不同结果 缺大系列材料
小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细 胞
产生
间质纤维形成
生物功能
促进细胞外基质合成 促进基因生成 促进生成 抑制 促进 促进 1整合素表达 促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近 端肾小管细胞）
的非血流动力学作用
：细胞粘附因子
细胞因子
醛固酮
醛固酮
心肌细胞胶原合成/纤维化 安体舒通可抑制 抵消阻断的肾脏保护作用
高蛋白摄入：
血流动力学：
肾血流增加
肾血管阻力下降
氨基酸, , 有关
非血流动力学：氧化损伤, 氨
过高蛋白饮食对肾病的影响
高血流动力学 兴奋
高分解代谢
尿毒症毒素、氧化性应激
过多水、钠钾 、利钠因子、醛固酮
高磷
酸中毒
糖皮质激素、蛋白分解代谢
限制蛋白摄入
动物试验效果明确
临床上：缺乏较信服资料
病人数，随访时间
肾功能变化的精确评
估
分析：危险性下降67%
限制蛋白：降低Байду номын сангаас小球高滤过
减少肾小球肥大
β表达下降
表达下降
动物：低蛋白摄入可降低进展速率
人：倾向：摄入0.8-1.0
注意营养不良及补充必需
高血压
高危因素 严格控制 起动肾脏病变？
高血压对慢性肾病影响
发生率很高60-80%程度严重 与肾脏进展直接相关 与率中、心脏许多并发症有关 慢性肾病合并高血压有特殊要求 各病期选择用药有特殊要求
肾功能慢性减退的病理基础
肾小球硬化 肾小管的萎缩、毁损 间质纤维化
大量临床与基础研究 问题仍未彻底解决 取得了许多鼓舞人心的进展
肾功能减退的重要因素
原发病
肾单位丧失的不良后果
肾小球毛细血管内高压
肾小球肥大
蛋白尿
危险因素
高血压 高脂血症 高蛋白饮食 肾单位数少
高磷 性别 种族 交感神经活性
醛固酮的传统认识
调节水盐代谢 血压
: , 18(10) 2003.1984-1992
蛋白尿
肾小球基底膜通透性 免疫反应与炎症反应/肾单位丧失 ：内皮细胞/上皮细胞 可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学
蛋白尿参与肾脏损害
肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 1，1，β等分泌增加 转录增加 溶酶体损伤 特殊蛋白的作用：补体
1
转铁蛋白
蛋白系膜区的沉积
脂代谢异常
肾病综合征 糖尿病肾病 肾功能不全 肾移植后
慢性肾脏病常有脂质异常
尿中白蛋白丢失 脂蛋白酶丢失 甘油三脂消除障碍 对的作用 原发病
肾脏疾病中脂质代谢异常
肾病综合征 慢性肾衰 血液透析
胆固醇 甘油三酯
肾移植
高脂血症是否确实参与肾脏病变 进展？
小管间质病变可预测肾功能下降
机制
小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒 性
小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血 免疫机制 炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管 代谢机制 小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞
滤过蛋白对小管的影响
内饮→代谢→过量→溶酶体破裂 蛋白的毒性：间质炎症硬化 抗原提取
肾小球固有细胞：
不仅是结构细胞、被动受害者
主动参与肾小球炎症疾病的发病机制
I、系膜细胞的增强
、分泌合成、降解细胞外基质
、趋化因子
、粘附分子
肾内细胞浸润
细胞：巨噬细胞
淋巴细胞
部位：肾小球
小管间质
肾脏病慢性进展细胞浸润机制
单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质 （趋凝血、、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子 等）
高脂血症肾脏影响的证据
1、遗传性( )缺陷：蛋白尿 2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常：
慢性肾小球损害 3、糖尿病患者 4、肥胖大鼠 5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔
机制： 1、： 2、炎症过程 3、刺激的肾素分泌 4、内皮细胞功能损害：抑制所致扩血管 5、凋亡作用 6、脂蛋白：与甘油三脂有关 7、有原发肾脏病变