药物化学局部麻醉药

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NHU
A
I
TCM
局部麻醉药
Local Anesthetics
❖ 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向
大脑传递的药物.
❖ 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂 时解除疼痛.
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A
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TCM
第一节、局部麻醉药的发展
Development of local anesthetics
❖ 1.对可卡因的认识和分析阶段 ❖ 2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 ❖ 3.普鲁卡因的合成和研究阶段 ❖ 4.局部麻醉药的新药研究和发展
1904年 Enzhorm 合 成 了 Procaine， Braun阐
明了其药理作用。
C2H5
H2N
COOCH2CH2N
C2H5
P ro c a in e
普鲁卡因现在仍是常用的局麻药物，作用强，
毒性低，但穿透性弱，不能作为表面麻醉药。
从 Cocaine到 Procaine的 发 展 过 程 ， 对 从 天 然
R1 = -Cl, R2 = H 氯 普 鲁 卡 因 （ Chloroprocaine） 局 麻 作 用 为 普 鲁 卡 因 的 2倍 ， 毒 性 小 1/3， 作 用 强 而 持 久 。
R1 = -OH, R2 = H 羟 普 鲁 卡 因 （ Hydroxyprocaine）
局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。
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❖ 1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的 麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上 第一个局部麻醉药。
❖ Cocaine的缺点：
❖ 毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导 致死亡。
❖ 不良反应多，如成瘾性（毒品）。
❖ 不稳定性，水溶液易水解失活。
❖ 天然产物，来源有限
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综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结 构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，
为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。
—因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶 段。
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2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段
人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯 佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。
对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
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1.对氨基苯甲酸酯类
❖ Procaine的结构改造
❖ 水解后失效
❖ 酯类局部麻醉作用持续时间短
苯环
易水解
O N
O
氨基侧链
H2N
碳精选链课件
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苯环上的变化
苯环
❖ 位阻
R1 O
—酯基的水解减慢
R2
N O
—局部麻醉作用增强 H2N
麻醉药
全身麻醉药
局部麻醉药
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全身麻醉药（General Anesthetics）： 作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特 是痛觉和反射消失，便于进行外科手术 局部麻醉药（Local Anesthetics）：作 用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神 经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不 影响意识，便于进行局部的手术和治疗。
O O CH3
O
H3C
O
设计并合成
CH3 CH3
O
COOCH3
α-Eucaine α-优卡因
活性的影响
HO
六氢吡啶环对 活性影响
HNH3C
H3C
O
β-EuCcaHi3ne
O β-优卡因
α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加 热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。
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1.对可卡因的认识和分析阶段
在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼 古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种 生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).
1884年 Cocaine作为局麻药正式应用 于临床。
E ry th ro x y lo n c o c aL a m
物结构来开发新药具有 重要意义。
4. 局麻药的新药研究阶段
从Procaine开 始 ，局 麻药 的新 药 研究 受到 了 高度 重视 ，
先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、
氨 基 醚 类 等 结 构 类 型 。 精选课件
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第二节、局部麻醉药的结构类型
Chemical structures of local anesthetics
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Willstatter确定了Cocaine化学结构
H3C
N
O
1915年Nobel prize
O CH3
结构改造： a. 侧链的研究
O HO
无麻醉作用
H3C N
O O CH3
O
HO
水解
H3C N
COOH +
OH
H
(-)Ecgonine 精选课件 (-)爱康宁
COOH + CH3OH
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H3C N
O O CH3
O
HO
H3C N
H3C N
Reduction
O
药效研究表明，与Cocaine 具有同样的局麻作用
H3C N
O
HO Tropacocaine
托哌可卡因
PhCOCl OH H
从爪哇古柯树叶中提取
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b.母环的研究
甲基去除，生理作用无显著影响
H3C N
四氢吡咯环对
氮原子季铵化，活性消失 HNH3C
H2N
COOC2H5
Benzocaine
H2N
COOCH3 HO
COOC2H5
HO Orthocaine
H2N NewOrthoform
奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐， 则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。
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3.普鲁卡因的合成及研究阶段
第九章 局部麻醉药
Local Anesthetics
四川理工学院-制药工程教研室
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1
麻醉药发明精之选课前件的外科手术
2
第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）
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3
麻醉药的作用和分类
❖ 麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻 醉作用的药物
局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，但副作用也强， 无血管收缩作用，起效慢（10~20 min），持续时间可达 3 h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。
R1 = H, R2 = n-C4H9O- 奥 布 卡 因 （ Oxybuprocaine）
局 麻 作 用 比 普 鲁 卡 因精强选课，件作 用 时 间 也 较 长 。
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氨基侧链的变化
R1 N H
氨基侧链
O O
R2 N
R2
氨基侧链
R1 = n-C4H9-, R2 = CH3 丁卡因（Tetracaine）