利尿药物

第十一章利尿药（Diuretics）

利尿药作用于肾脏，影响肾脏的泌尿功能，改变水和电解质的转运过程，从而引起尿量变化。也有些利尿药作用于某些酶或受体，间接影响电解质和水的重吸收，导致尿量增加和加快尿的排泄。利尿药临床上不仅是治疗水肿和腹水常用的药物，亦用于治疗非水肿性疾病，如高血压及尿崩症等。

正常成人血液流经肾脏，经由肾小球滤过后形成原尿流入肾小管，形成小管液。小管液流经近曲小管，亨利氏袢、远曲小管，进入集合管，最后形成尿液。在整个过程中，原尿大部分被重吸收，只有约8％原尿最终形成尿液流入膀胱而排出体外。除水外，原尿中只有5~8%的Na+随尿液排出，其余的Na+在从近曲小管到集合管的过程中经由不同的机理被重吸收。

以前, 利尿药常按效能分为：高效利尿药、中效利尿药和低效利尿药，或按作用部位、作用机理和化学结构类型交叉的方式分类。现在，由于利尿药的作用机理已全部建立，使按作用机理进行分类成为可能。

根据作用机理，利尿药可分为碳酸酐酶抑制剂（Inhibitors of carbonic anhydrase），渗透性利尿药（Osmotic diuretics），Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂（Inhibitors of Na+-K+-2Cl- symport），Na+-Cl-同向转运抑制剂（Inhibitors of Na+-Cl- symport），肾上皮Na+通道抑制剂（Inhibitors of renal epithelial Na+ channels），盐皮质激素受体拮抗剂（Antagonists of mineralocorticoid receptors）。

一、碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶（Carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，主要影响碳酸氢钠的重吸收和酸分泌过程。

Na+ HCO3- 细胞间质

近曲小管

管腔

图11-1 碳酸酐酶作用机理

S：同向转运系统；CA：碳酸酐酶；A：Na+－H+交换泵

如图11-1所示，在近曲小管处，碳酸酐酶将管腔中的碳酸分解成CO2和H2O，CO2扩散到近曲小管的表皮细胞中后，在碳酸酐酶的作用下，重新生成碳酸，碳酸解离成H+和HCO3- ，H+参与Na+-H+交换，将Na+从管腔交换到近曲小管上皮细胞中，H+排出到管腔中。进入到上皮细胞的Na+通过同向转运系统，与HCO3 - 一起，被转运到细胞间质中。因此抑制碳酸酐酶的作用，能够影响H+-Na+交换，并能影响Na+-HCO3-同向转运系统，使H+生成减少，H+-Na+交换减少，管腔中Na+、HCO3-浓度增大，为维持渗透压将水带出，从而呈现利尿作用。

在磺胺药物应用于临床后不久，发现病人出现酸中毒，尿液呈碱性和中度利尿作用。这是由于使用磺胺后，体内的碳酸酐酶部分受到抑制。同时还发现食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，这是因为母鸡不能合成出足够的碳酸钙。由于认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似，因此竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。由此促进了对磺胺类药物利尿作用的研究。1953年乙酰唑胺（Acetazolamide ）应用于临床，Acetazolamide 为非典型磺胺衍生物，与二氢叶酸合成酶天然底物对氨基苯甲酸的结构无相似之处，所以没有抗微生物感染的作用。临床上常用的碳酸酐酶抑制剂还有双氯非那胺（Diclofenamide ），醋甲唑胺（Methazolamide ）和依索唑胺（Ethoxyzolamide ）。

本类利尿药按其利尿作用强弱，属于低效利尿药（Low efficacy diuretics ）。

O O

O

O

O S N

S O

NH 2H 3C

S N

S N NH 2N

H

H 3C

O

H 3C H 2N Cl

Cl S S NH 2H 2N O

O

O

O

S N N

S O N H 3C

O

Acetazolamide Diclofenamide Methazolamide Ethoxyzolamide

乙酰唑胺 Acetazolamide

S N

S N NH 2N H

H 3C

O

O

O

化学名为N -[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺

（N -[5-(Aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide ）。

Acetazolamide 为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于碱溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。由于本品磺酰氨基的氢离子能解离，故能够与金属离子成盐，并呈弱酸性，p K a 为7.2 。

Acetazolamide 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍，1953年开始用于临床，为第一个非汞利尿剂。长时间使用碳酸酐酶利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒，此时碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡。所以，Acetazolamide 的利尿作用是有限的，现主要用于治疗青光眼。

二、渗透性利尿药

渗透性利尿药（Osmotic diuretics ）作用于近曲小管和亨利氏袢，使用后，能够自由从肾小球滤过，而不易被肾小管重吸收，在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压，阻止肾小管对水的再吸收而达到利尿作用。这类药物多为低分子量物质，

且本身多无药理活性。

常用的渗透性利尿药有甘油（Glycerol ），甘露醇（Mannitol ），山梨醇（Sorbitol ），异山梨醇（Isosorbide ），尿素（Urea ），高渗葡萄糖液等。

H 2N

NH 2

O OH

HO

OH

OH

OH

OH OH HO

OH

HO

OH OH

OH OH OH

H

Glycerol Mannitol Sorbitol Isosorbide Urea