蚓激酶治疗冠心病心绞痛的作用机制及其临床应用研究进展

蚓激酶治疗冠心病心绞痛的作用机制及其临床应用研究进展

【关键词】蚓激酶；冠心病；心绞痛；治疗；机制

冠心病心绞痛的发生发展主要与冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、诱发局部血小板聚集、不完全堵塞性血栓形成而使管腔狭窄进一步加重有关［1］，是当今严重威胁人类健康和生命安全的最常见的心血管疾病之一，因此寻找有效的冠心病心绞痛的治疗方法直接关系着人类的生命安全和身体健康。蚓激酶含有纤维蛋白溶酶和类似组织纤维蛋白溶酶原激活物，是从露天红赤子爱胜蚓、粉正蚓、双胸蚓、锯齿远蚓、参环毛蚓等中提取的一种具有纤溶活力的丝氨酸蛋白酶，近年来蚓激酶已广泛用于心、脑血管疾病、突发性耳聋、视网膜血管疾病、血管外科疾病等多种疾病的治疗、康复和预防［2、3］，特别是在冠心病心绞痛的治疗方面已越来越被引起重视，并取得了许多积极的进展，我们现就蚓激酶治疗冠心病心绞痛的临床应用及其作用机制研究进展综述如下。

1蚓激酶

早在1596年，我国《本草纲目》对蚯蚓的药用就有详细记载。20世纪70年代以来，中国、日本和韩国的许多科学家对蚯蚓提取物进行了酶学组分、理化性质及临床应用的研究。1979年Pak首先发现了蚯蚓提取物中含有能降解酪蛋白、明胶和清蛋白的水解酶。1983年Mihara等从粉正蚓（Lumbricusrubullus）中分离出具有溶纤活力的粗提物，并将其命名为蚓激酶（lumbrokinase）。1986年，我国学者路英华、饶育雄等亦分别从自锯齿远蚓、爱胜蚓等多种蚯蚓中提取到蚓激酶成分［4、5］。随后，蚯蚓纤维蛋白水解酶（earthwormfibrinolyticenzymes，EFE）、丝氨酸内切蛋白酶、蚯蚓磷脂激酶等相继被分离出来。

1.1蚓激酶的酶学性质蚓激酶的相对分子质量在（20～30）×103之间，偏酸性，属于丝氨酸蛋白酶类。pH稳定范围广，有较好的热稳定性。具有直接降解纤维蛋白（原）和激活纤溶酶原为纤溶酶的双重活性。来源于赤子爱胜蚓的纤溶酶在pH4～10的范围内活力较强，在25℃下最适宜pH为9～11，当pH＜2或＞12时，活力丧失。在37℃，pH1～10的范围内依然能保持活力，大于60℃其酶活力丧失。来源于粉正蚓的蚓激酶较耐热和pH值的变化，纤溶活性在pH1～11、37℃、30min和在pH6～9、60℃、30min酶活力保持不变。80℃加热30min 活力丧失。来源于正蚓科双胸蚓的蚓激酶有2种成分，其中EFE-Ⅱ为单体酶，在pH4～10、室温60min或55℃以下60min酶活力保持不变［6］。EFE-F1，2具有强烈的纤溶活性［7］，在55℃，60min活力丧失4.6%。

1.2在体内的代谢实验发现，提取于L.rubellus蚓中的蚓激酶成分EFE-III-1，能透过兔小肠上皮细胞进入血液，并在血液中保持其生物活性。且10%～15%完整的EFE-III-1能以特殊方法（incubationchambermethod）被肠上皮细胞吸收，用免疫组化法可检测到该酶在小肠上皮细胞中的存在。对大鼠腹膜内注射此酶可在血清或血浆内检测到完整有活性酶分子，可检测到活性的时间最多为60min［8］。

2蚓激酶治疗冠心病心绞痛的作用机制

蚓激酶在治疗冠心病心绞痛时具有多重作用特点，表现在与纤维蛋白（原）有特殊亲和力，可降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等方面。

2.1与纤维蛋白(原)有特殊亲和力蚓激酶不仅与纤维蛋白具有特殊亲和力，而且还与纤维蛋白原具有特殊的亲和力。蚓激酶的不同组分对纤维蛋白α、β、γ链既有相同的作用点，也有不同的作用点，且作用强度也明显不同，其中对α链亲和力最强，β链次之，γ链最小。

2.2降解纤维蛋白原蚓激酶对纤维蛋白原有明显的降解作用，但对于纤维蛋白原不同支链的降解时间有明显区别，对于纤维蛋白原的降解主要作用于纤维蛋白原的α和β链。一般蚓激酶对纤维蛋白原α链15min降解，β链30min内降解，γ链30min后逐步降解。

2.3水解凝血因子-1，抑制血小板聚集蚓激酶无论在体内或体外，均能抑制血小板聚集，随着蚓激酶浓度升高，抑制血小板聚集率也明显加强，这说明蚓激酶与血小板聚集有明显的量效关系。在高凝大鼠灌药后血浆TXB2和t-PA浓度变化与血小板聚集率呈直线方程关系，由此也说明TXB2浓度下降与血小板聚集率呈显著相关，因此血小板聚集的抑制是蚓激酶预防或治疗冠心病心绞痛等血栓疾病的机制之一。

2.4激活溶纤系统实验发现,正常对照组大鼠及高凝组大鼠连续经口腔灌服蚓激酶或生理盐水后，测定ELT(优球蛋白溶解时间)、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂含量，发现ELT明显缩短、纤溶酶原降低、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂含量升高，而纤溶酶原含量的降低与组织型纤维蛋白溶酶原激活剂含量的升高说明蚓激酶激活聊纤溶系统。因此，蚓激酶具有激活纤溶系统机制。

2.5溶解纤维蛋白蚓激酶不仅水解富含纤溶酶原的纤维蛋白，还水解不含纤溶酶原的纤维蛋白，但水解时仅水解凝血因子-I和纤维蛋白、纤维蛋白原，不水解血浆中其它酶，包括纤溶酶原和清蛋白。

3蚓激酶治疗冠心病心绞痛的临床应用

蚓激酶的活性较强，具有降解纤维蛋白原、凝血酶原的作用，使血小板及凝血系统的激活双重受抑，并具有溶栓作用，适用于防治血栓及栓塞性疾病，在我国于1992年正式应用于临床。

欧柏青等［9］通过实验观察了蚓激酶对冠脉介入术（PCI）后血纤维蛋白原浓度（Fg）变化的影响。选择经冠脉造影证实冠状动脉存在病变，需行择期PCI 术者共65例，随机分为对照组（n=27）和蚓激酶治疗组（n=38）。术前1周开始用药，观察两组在术前1周、术前1d、术后次日及术后1周血纤维蛋白原

浓度的变化。对照组Fg术后1周与术前1周相比明显增高［（4.83±1.06）比（3.86±0.73）g·L-1，P＜0.01］，与蚓激酶组术后1周相比差异有显著性意义［（4.83±1.06）比（4.16±0.87）g·L-1，P＜0.05］。蚓激酶组术后1周与术前1周Fg浓度变化差异无显著性意义［（4.16±0.87）比（3.98±0.58）g·L-1，P＞0.05］。可见PCI可导致Fg浓度升高，术前口服蚓激酶对这种不利的反应有一定预防作用。舒锦等［10］将冠心病心绞痛患者62例随机分成加服蚓激酶胶囊组32例和不加服蚓激酶胶囊对照组30例，疗程均为4周，两组比较，蚓激酶组临床有效率及心电图ST段、T波改善率分别为93%与63%，对照组临床有效率及心电图改善率依次为66%与37%，两组比较有显著性差异（P＜0.01），两组均未发现不良反应。结果表明蚓激酶治疗冠心病心绞痛安全有效，能有效降低血黏度。刘汉书［11］临床观察冠心病心绞痛患者的疗效及复发率，诊断明确120例分为实验组和对照组，每组60例，实验组加服蚓激酶胶囊，对照组给予常规抗心绞痛治疗。结果表明：实验组4周后总有效率95%，对照组76.7%（P＜0.05）；实验组半年内复发率4.6%，对照组26%（P＜0.01），无明显不良反应。故认为蚓激酶胶囊是一种安全有效的治疗冠心病心绞痛药物，加服此药可提高显效率，降低复发率。

除以研究外，郭芳新、孙兴佳、黄佩等亦通过临床观察发现蚓激酶在治疗和预防冠心病心绞痛时具有显著的疗效［12～14］，并有许多研究从血流动力学、血管活性因子及心肌保护等方面证实了蚓激酶在治疗和预防冠心病心绞痛中具有重要的意义［15～17］。

4毒性实验

1990年贺石林以健康小鼠为模型，一次性向腹腔内注入蚓激酶提取物，并将注入蚓激酶提取物后48h作为判定死亡与否的最终时间。结果显示，蚓激酶提取物对小鼠的半数致死量为40.7g/Kg，其最大安全量（LD50）和药物有效量（EPT）之比为7.5，而家兔此系数高达188.1［18］。并且临床实验结果亦表明应用蚓激酶治疗后无明显毒副作用，安全性较高［19］。

5结语

蚓激酶由于同时具有与纤维蛋白（原）有特殊亲和力，可降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等的多重作用，副作用较小，且符合国际对溶栓类药物探究的方向，在治疗冠心病心绞痛方面已经在国内外引起了临床工作者及学术界的广泛关注，并在临床取得了较好的效果，目前已被列人国家基本医疗保险药品目录，是一种较理想的抗栓、溶栓药物，因此应更好地发挥蚓激酶在治疗冠心病心绞痛方面的积极作用。