双氯芬酸钾缓释片的制备

双氯芬酸钾缓释片的制备

一、实验目的

1.熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法；

2.掌握湿法制粒法制备片剂；

3.掌握片剂质量评价的方法。

二、实验原理

1.药物理化性质，药理作用和临床应用

双氯芬酸钾(Diclofenac potassium，DP)

化学名：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钾

分子式：C14H10Cl12KNO2

分子量：334.13

外观:白色或类白色的结晶性粉末，有刺激感和

引湿性。

溶解度:在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶，在氯仿中不溶。

酸碱度:取本品0.5g加水50ml溶解后，依法测定(中国药典2000年二部附录)，pH值应为6.5一7.5。

DP属非甾体类抗炎镇痛药，普遍认为DP的药效与其抑制前列腺素等合成有关，它是环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素，前列环素以及血栓素产物的合成，具有镇痛和解热作用。用于术后、产后、痛经、牙痛、偏头痛、耳鼻咽喉以及创伤后的止痛和消除炎症[1]。

2.给药途径的选择

双氯芬酸钾半衰期约为2 h，1 d需3～4次给药，口服后吸收较快，在体内迅速达到较高的血药浓度，呈现明显的峰谷现象。DP与DS分别为双氯芬酸的钾和钠盐，其药理作用相似，主要不同在于前者的水溶性大于后者。DS常被开发成肠溶制剂或缓控释制剂，而DP则常被制成在胃酸中易容的速释制剂。故选择口服给药[1-2]。

3.剂型选择的依据、目的

有研究表明，禁食者口服DP达峰时间为0.33-2h，平均达峰时间为1h，最快能在给药10min 后从血浆中检测到药物。双氯芬酸钾与双氯芬酸钠在吸收速度及程度方面相比，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，Tmax及AUC值的个体差异较双氯芬酸钠小(变异系数小)，且受试者口服双氯芬酸钾无明显双峰曲线现象。但DP具有半衰期短、服药次数多、对胃肠道有刺激性的缺点，故将DP制成含速释部分的缓释片剂将有利于药效快速、持久的发挥，且降低副作用。本次实验设计了双氯芬酸钾凝胶骨架型缓释片，并对缓释片的体外释药特性进行探讨[2-3]。

三、实验材料及仪器

1、原料、辅料

双氯芬酸钾原料药；羟丙基甲基纤维素(HPMC,K4M)；乙基纤维素(EC,45cps)；微晶纤维素(MCC)；乳糖(Lactose,药用)；硬脂酸镁(Mg stearate)；聚维酮(PVP 30K)。

2、试剂无水乙醇

3、仪器设备

紫外—可见分光光度计；天平；单冲压片机；电热鼓风干燥箱；水浴恒温震荡器；药物溶出度仪。

四、实验内容与操作

1.设计处方

1.1选定处方组成的依据

a.1/6给药间隔处既第2小时释放20%以上;

b.1/2给药间隔处既第6小时释放50%以上;

c.1个给药间隔处既第10小时释放80%以上。

1.2基础处方

a.选择HPMC-K4M为DP缓释片剂的骨架材料，用量占缓释片剂总重的40%左右。

b.选择EC45cps为阻滞剂，用量占缓释片剂总量的5%左右。

c.选用5%PVP无水乙醉溶液作为粘合剂。

d.选择湿法制粒压片作为DP缓释片的制备工艺。

e.选择压片力在4.0~6.0kg/cm2左右。

f.选择粒度为100目的HPMC-K4M作为缓释片剂的骨架材料。

g.为保证药物在后期的完全释放，选用兼有致孔剂作用的乳糖为片剂的填充剂。

制成200mg/tablet规格的片剂，选定处方工艺见表1。

表1 双氯芬酸钾缓释片基本成分

Component DP

(K4M) (45cps) MCC Lactose

stearate

Amount

(mg/tablet)

75 80 10 5 28 2

1.3缓释片剂处方的筛选

通过正交试验设计DP缓释片剂(200mg/tablet)处方。以K4M HPMC和45cps EC作为缓释材料，乳糖作为末期释放促进剂，5%PVP的无水乙醇液，外加法加入1%硬脂酸镁作为润滑剂，控制片剂硬度在4.0~6.0kg/cm2范围内，按前述的工艺过程制备缓释片。对三种主要辅料的用量和粘合剂按正交设计L4(23)表作三因素二水平试验筛选。分别测定0~10hr内药物的累积释放百分率，并由此计算出各试验处方释放20%、50%、80%时所对应的时间。

正交试验设计的因素及水平见表2。

表2 正交试验设计的因素及水平

水平

因素

A:HPMC(K4M,mg) B:EC(45cps,mg) MCC(mg)

1 60 5 0

2 80 10 5

正交试验方案与结果见表3。

2.制备工艺

【处方】

Component

Amount

11101 11102 11103 11104

DP 7.5g 7.5g 7.5g 7.5g HPMC(K4M) 6.0g 6.0g 8.0g 8.0g

EC(45cps) 0.5g 1.0g 0.5g 1.0g

MCC —0.5g 0.5g —

Lactose 5.8g 4.8g 3.3g 3.3g

Mg stearate 1% 1% 1% 1%

每批共制得片剂100片

按处方量称取已过100目筛DP原料药(7.5g)及辅料(HPMC,EC,MMC)，过筛混匀三次。加入适量粘合剂(5%PVP(K30)的无水乙醇液)制软材，过24目标准筛制粒，于50℃干燥1.0h，过24目标准筛整粒；外加法加入相当于干颗粒总重1.0%的硬脂酸镁并混合均匀；用8mm 浅凹冲模于单冲压片机上压片，即得。

3.质量评价

(1)双氯芬酸钾缓释片重量差异限度

按《中国药典》2010年版二部附录I A项下检测法，取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，按表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

平均片重或标示片重重量差异限度

0.30g以下±7.5%

0.30g及0.30g以上±5%

(2)双氯芬酸钾缓释片脆碎度的测定