达比加群酯合成工艺杂质分析
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达比加群酯合成工艺杂质分析
一．达比加群酯结构式
二．合成路线：
1.成脒反应
2.酰化反应
3.达比加群酯甲磺酸盐合成
三．达比加群酯杂质来源分析：
通过达比加群酯合成文献及结构式推测了以下杂质的可能的产生来源：1.达比加群酯杂质ZA
该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯发生酯基水
解反应。
也可能是该步中间体（2）首先发生水解反应生成达比加群酯杂质ZB，后发生酰化反应生成。
2.达比加群酯杂质ZB
该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下中间体（2）生酯基水解反应。
3.达比加群酯杂质ZC
该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质（达比加群酯杂质ZM）在酰化反应发生反应而产生。
4.达比加群酯杂质ZD
该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。
5.达比加群酯杂质ZE
该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。
6.达比加群酯杂质ZF
该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与溶剂醋酸反应生成，如下图所示。
7.达比加群酯杂质ZG
该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与缩合剂CDI（羰基二咪唑）反应生成，如下图所示。
8.达比加群酯杂质ZH
该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质在酰化反应发生反应而产生。
9.达比加群酯杂质ZI
该杂质为合成路线中间体（1），残留引入终产品。
10.达比加群酯杂质ZJ
该杂质为在成脒反应中产生亚胺酯中间体，残留引入终产品。
11.达比加群酯杂质ZK
该杂质可能为合成路线中与某一步与甲醇发生酯交换反应生成，残留引入终产品；或者由合成原料中的甲酯杂质引入。
12.达比加群酯杂质ZL
该杂质可能来源是成脒反应杂质带入酰化反应而产生，如下图所示。
13.达比加群酯杂质ZM
该杂质可能来源是在成脒反应中产生亚胺酯中间体未反应完全遇水而产生，，如下图所示。
14.达比加群酯杂质ZN
该杂质可能来源为合成中间体（1）引入的杂质经成脒反应、酰化反应生成，，如下图所示。
吡啶氮氧化物为生产原料所引入。
15.达比加群酯杂质ZO
该杂质为合成路线中间体（2），残留引入终产品。
16.达比加群酯杂质ZP
该杂质是合成中间体（1）的原料，残留引入终产品，，如下图所示。
17.达比加群酯杂质ZQ
该杂质是合成中间体（1）的原料，残留引入终产品，如下图所示。
18.达比加群酯杂质BIBR-1155
该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯杂质ZC发生酯基水解反应，如下图所示。
沈阳药科大学
程卯生课题组
2014/12/17。