达比加群酯合成路线综述

达比加群酯合成路线综述
一、 合成路线
1.1、 合成路线一：
N
COOC 2H 5
H 3CHN
H 2N
N
O
NC
NHCH 2COOH ,HOBT,EDCl
N
COOC 2H 5
N
O
N
N HN
NC N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
HN
H 2N
O
O 1
3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
H 2N
O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 164.63
Mol. Wt.: 499.56
Mol. Wt.: 482.53
Mol. Wt.: 176.17
Mol. Wt.: 342.39
1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH
步骤1操作程序：
将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。

然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。

然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。

蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。

产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。

步骤2操作程序：
将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧
酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在100 毫升饱和盐酸的乙醇溶液中在室温搅拌6 小时.将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100 ml乙醇中与2.5 g(26 mmol-)碳酸铵混合，在室温下搅拌过夜.经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100 g硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇=4:1)。

将洗脱液浓缩后得所需化合物，为白色固体。

产量1. 10 g，收率83%，Rf值0.18（二氯甲烷/乙醇=4:1）。

步骤3操作程序：
将l.l g(2.06mmol) 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺盐酸盐溶于由40 ml四氢呋喃和10 ml 水构成的混合物内，然后加入570 mg(4.12 mmol)碳酸钾和362 mg(2.2 mmol)氯甲酸正己酯，于室温搅拌二小时，然后浓缩蒸去溶剂，残余物与约50 毫升饱和盐水溶液混合，所得溶液用每次用20ml二氯甲烷萃取三次.将萃取液在硫酸钠上干燥，蒸馏得粗产物进行柱色层纯化(1 00克硅胶；二氯甲烷+ 5 %乙醇)。

产量0.66 g，收率51%，Rf值0.53（二氯甲烷/甲醇=9:1）。

1.2、 合成路线二：
OH
O
N
N
H N
NC
222
THF
N
HN
O
O
N
2H 5
N
O
N
N HN
NC 1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
HN
H 2N
O
O 3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
H 2N
O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 164.63
Mol. Wt.: 499.56
Mol. Wt.: 482.53
1
Mol. Wt.: 306.32
Mol. Wt.: 194.23
步骤1操作程序：
将2.0 g(6.5 mmol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸在100 ml 二氯甲烷中的溶液和20 ml 氯化亚砜混合，回流2 小时.待蒸馏掉液体成分后，将粗制产物溶于二氯甲烷中二次，每次都蒸馏掉溶剂。

将这样制得酰基氯(2 g)悬浮于l00 ml 四氢呋喃中，与1.2 g(6.5 mmol) N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯混合.然后用5分钟滴加0.73 g(7.2 mmol)三乙胺，揽拌半小时后，真空蒸馏掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙醋中，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥.浓缩掉溶剂后过柱(硅胶;二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇= 49:1)后，分离出所需产物，为棕色油体。

1.9 g,收率65%，Rf 值：0.44（乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:10:1）。

步骤2操作程序：
将1. 8 g(3.7 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺加入到100 ml 氯化氢饱和乙醇溶液中搅拌16 小时，先于0℃它搅拌，再于室温搅拌直至以TLC 点板测不出有起始物
料。

蒸馏掉溶剂，将油状产物溶于50 ml无水乙醇中，加入3.6 g(37 mmol)碳酸铵，经4小时后，真空蒸馏掉溶剂，所得的粗品过柱（硅胶；梯度；二氯甲烷/乙醇19:1至4:1），产量1.6 g，收率80%，Rf值：0.3（乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:5:5 步骤3操作程序：
将l.l g(2.06mmol) 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺盐酸盐溶于由40 ml四氢呋喃和10 ml 水构成的混合物内，然后加入570 mg(4.12 mmol)碳酸钾和362 mg(2.2 mmol)氯甲酸正己酯，于室温搅拌二小时，然后浓缩蒸去溶剂，残余物与约50 毫升饱和盐水溶液混合，所得溶液用每次用20ml二氯甲烷萃取三次.将萃取液在硫酸钠上干燥，蒸馏得粗产物进行柱色层纯化(1 00克硅胶；二氯甲烷+ 5 %乙醇)。

产量0.66 g，收率51%，Rf值0.53（二氯甲烷/甲醇=9:1）。

1.3、 合成路线三：
H N
HO
O
N HN
O O
N
2H 5
H 3CHN H 2N
N
O
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
O
N H
O
Mol. Wt.: 342.39
Mol. Wt.: 235.2
Mol. Wt.: 541.56
1.PPA/THF 或CDI/THF
2.AcOH/EtOH 或AcOH/EE
H Pd/C
THF, H 2O,ACOH
或PTSA
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
HN
H 2N
O
O 3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
H 2N
O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 164.63
Mol. Wt.: 499.56
1
2
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N H 2N
O
O
.CH 3SO 3H
C 35H 45N 7O 8S Mol. Wt.: 723.84
S OH
O
O
H 3C
4
步骤1操作程序1：
将11.35 g(70mmol)1, 1'-羰基二咪唑悬浮于100 mlTHF 中且加热至50℃。

分批添加14.23g( 60.5mmol) 2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸。

将17.1g(50mmol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺加入到37ml 四氢呋喃中，并在50℃加热下溶解。

约90min 之后，将2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸悬浮液计量添加至3-氨基-4-甲
基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶液中，且以20ml四氢呋喃冲洗。

将该反应混合物搅拌约18h ，且接着在添加100ml乙酸后加热回流，以使四氢呋喃蒸馏掉。

约lh 后，添加400ml水且搅拌该混合物。

将该溶液冷却，将所沉淀的粉红色固体物质滤出且以20ml 水分2 次洗涤并于真空下在最大50℃下干燥。

经分离的物质为(3) 的二乙酸盐。

产量24.8g (收率75%); 熔点:167℃，纯度>95%HPLC 峰面积。

步骤1操作程序2：
将34.2g(O.lmol)3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺、27.5g(O.12mol) 2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸及30 .3 g(O.23mol)二异丙基乙胺置于170ml四氢呋喃中且冷却至稍低于周围温度。

接着计量添加85g(0.13mol)丙烷磷酸酐(乙酸乙酯中约50%的溶液)。

将该混合物再搅拌90分钟且接着将溶剂蒸馏掉。

接近终点时添加73.5g 乙酸且将该混合物加热至90℃的内部温度。

接着添加400ml乙醇或优选400ml乙醇/水(约85: 15)且将该混合物热过滤。

将该溶液冷却，将沉淀的固体物质滤出且以50ml乙醇分2 次洗涤及于真空下在最大50℃下干燥。

经分离的物质为(3) 的二乙酸盐。

产量56g (收率75%); 熔点:167℃，纯度>95%HPLC 峰面积。

步骤1操作程序3：
于0℃下，将96g(0 .41mol) 2-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸悬浮于250mlN-甲基吡咯烷酮及550ml四氢呋喃中。

继而将该稀的悬浮液与48g(0 .4mol)三甲基乙酰基氯及52g(0 .4mol)二异丙基乙胺混合且搅拌30 分钟。

接着添加溶解于800ml乙酸中的125g(0.36mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-
吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，且将该反应混合物加热回流3h。

在轻微真空下将四氢呋喃蒸馏掉且于温热时计量添加1600ml水。

将该固体于5℃下分离，以550ml水洗涤并于循环空气干燥器中在最大50℃下干燥过夜。

步骤2操作程序1：
将37.3g(56.4mmol)1-甲基-2-[N-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶解于900ml乙醇中，且在添加10ml乙酸后，于室温下及2巴氢气下以4g 经水
潮湿的10%Pd/C 氢化。

将催化剂滤出且将溶解于180ml乙醇中的17g(89 .4mmol)对甲苯磺酸添加至该滤液。

将的1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺的甲苯磺酸盐沉淀出，滤出且再次以150ml 乙醇分多次洗涤。

获得潮湿物质，将其于35℃真空下干燥。

产量34.5g ，浅米色物质(收率91.3%)，熔点187℃，纯度:>98%HPLC峰面积。

步骤2操作程序2：
将37.3g(56 .4mmol)溶解于1-甲基-2-[N-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺400ml 乙醇/水(90:10) 中，且室温于及2巴氢气下，以4g 经水潮湿的10%Pd/C 氢化。

将催化剂过滤且将11.5g(60.6mmol)对甲苯磺酸添加至该滤液。

经蒸发使(4)的甲苯磺酸盐沉淀出。

将该悬浮液冷却，将该物质滤出且以150ml 乙醇/水分多次洗涤。

获得潮湿物质，将其于35℃真空下干燥。

产量33.7g ，浅米色物质(收率89%)，熔点187℃，纯度:>98%HPLC峰面积。

步骤2操作程序3：
室温下，将30.0g(45 .3 mmol)1-甲基-2-[N-[4-(1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺溶解于90ml THF/水(1: 1) 中，与4g 经水潮湿的10%Pd/C 混合且于4巴氢气下，60℃下氢化。

将催化剂滤出，再以大约40ml 的THF/水(l: 1)洗涤且将滤液无需处理用于下一步骤，或如上文所述通过添加溶解于100ml 水中的13.6g(72mmol)对甲苯磺酸进行分离并冷却。

步骤3操作程序1：
在有34g(246mmol)碳酸钾存在下，在约15℃的温度下，将溶解于437ml丙酮及273ml 水中的55g(81.9mmol) 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺与16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。

反应结束后，将析出的产物滤出且以丙酮/水洗涤。

必要时，可将其在加热下再次溶解在约270ml 丙酮中，且接着过滤。

过滤后，通过添加220ml 水使该物质再次结晶。

将分离的物质于45℃真空下干燥。

产量42-48g，收率82-94%。

步骤3操作程序2：
在有34g(246mmol)碳酸钾存在下，在约15℃的温度下，将溶解于437ml丙酮及273ml 水中的55g(81.9mmol) 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺与16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。

反应结束后，将该悬浮液加热至约50℃。

分离有机相且由440ml乙酸乙酯代替丙酮。

将接着分离的水相丢弃且将有机相以稀释的碳酸钾溶液多次洗涤并最后以水洗涤。

将产物冷却析晶，分离及以乙酸乙酯洗涤。

45℃真空下干燥。

产量42-48g，收率82-94%。

步骤4操作程序：
将l00g(O.16mol) 1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基甲脒基)苯基]-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在加热下溶解于890ml 丙酮中且与15g(O.16mol) 甲磺酸于200ml 丙酮中的溶液混合。

将该溶液过滤，加77ml丙酮后冷却至约20℃。

将析出的产物分离且以丙酮同再次洗涤。

50℃以下真空下干燥。

产量103-113，收率90-98%。

1.4、 合成路线四：
N
C 2H 5OOC
N
N
H N
CN
EtOH/HCl (NH 4)2CO 3,CaCl 2
N
C 2H 5OOC
N
N
N
H NH
NH 2
Mol. Wt.: 482.53
N
N
O
N
N
N
N
O
OC 5H 13
N
C 2H 5OOC
N
O
N
H N
NH 2
O
O
Mol. Wt.: 627.73
2
3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N H 2N
O
O
CH 3
SO 3
H
C 35H 45N 7O 8S Mol. Wt.: 723.84
S OH
O
O
H 3C
4
2. HOOCCOOH
1.
COOH COOH
.
.Mol. Wt.: 589.6
步骤1操作程序：
Calcium chloride dihydrate (12.5g) was added to a mixture of l-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)aminomethyl]benzimidazol-5-ylcarboxylicacid-N-(2-p yridyl)-N-(2-ethoxy carbonyl ethyl)amide compound of formula-14 (50g) and ethanol (750 ml) and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to 0-5℃. and HCl gas was passed into the reaction mixture over a period of 5 hours at a temperature below 10℃. The temperature of the reaction mixture was raised to 25-30. and stirred for 8 hours at the same temperature. After completion of the reaction, the solvent was expelled out under N 2 pressure. The reaction mixture was cooled to 0-5℃. and slowly added ammonium formate (150g). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and ammonium carbonate (300 g) was added. The temperature of the reaction mixture
was raised to 25-35℃. and stirred for 10 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was distilled under reduced pressure. A solution of 10% ethanol in ethyl acetate was added to the reaction mixture and stirred for 3 hours to obtain a solid. Filtered the obtained solid, washed with ethyl acetate and then dried to get the title compound. Yield: 45 g.
A mixture of 1-methyl-2-[N-[4-amidinophenyl]aminomethyl]benzimidazol-5-yl -carboxylicacid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl) amide compound of formula-5 (100 g) and ethanol (1200 ml) was heated to 50-60℃.A solution of oxalic acid (25.25 g) in ethanol (1500 ml) was added to the above reaction mixture at 50-60℃. and stirred for 45 minutes. The reaction mixture was cooled to 25-35℃. and stirred for 6 hours at 25-35℃. Filtered the solid, washed with ethanol and then dried to get the title compound.
室温下，在50 g 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺中加入乙醇750ml，加入CaCl2 12.5 g，搅拌20min后降温至0-5℃。

控温10℃以下，通入HCl气体搅拌反应5h。

升温
吹干乙醇。

降温至0-5℃，缓慢至25-30℃，搅拌反应8h。

反应完成后，通入N
2
加入甲酸铵150g。

在30min内加入碳酸铵300g。

升温至25-35℃，搅拌反应10h。

反应完成后，将反应混合物过滤，将滤液在减压下蒸馏。

10％乙醇的乙酸乙酯溶液加入到反应混合物中，并搅拌3小时，得到固体。

过滤得到的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标化合物。

产量：45g。

在50g 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺中加入1200乙醇，升温至50-60℃，滴加25.25g 草酸加1500乙醇溶液，滴加完毕后搅拌45min。

降温至25-35℃搅拌6h。

过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥的产品。

步骤2操作程序：
A solution of n-hexanol (25.95 g) in dichloromethane (400 ml) was slowly added to solution of N,N-carbonyldiimidazole (48.08 g) in dichloromethane (100 ml) and stirred for 21h hour at 25-35℃.Water was added to the reaction mixture. Both the dichloromethane layer and aqueous layer were separated and the dichloromethane
layer was distilled under reduced pressure to provide the title compound.Yield: 60 g 向25.95 g正己醇400 ml二氯甲烷的溶液中缓慢滴加48.08 g N,N羰基二咪唑+100 ml二氯甲烷溶液，控温25-35℃，搅拌反应21h。

反应完成后，加入纯水，分离有机相，有机相减压浓缩二氯甲烷得产品60g。

步骤3操作程序：
1-methyl-2-[N-[4-amidinophenyl]aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carboxylicaci d-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amide oxalate compound of formula-6a (100 g) was added to acetonitrile (1200 ml) and water (800ml) at 25-35℃. and then cooled to 12-18℃. Potassium carbonate (117 g) was added to the reaction mixture and stirred for 15 minutes at 12-18℃. A solution of hexyl 1H-imidazole-l-carboxylate compound of formula-4 (60 g) in acetonitrile (150 ml) was slowly added to the reaction mixture over a period of 25 minutes at 12-18℃. and stirred for 14 hours at 15-20℃. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. Filtered the solid, washed with acetonitrile followed by aqueous acetonitrile and then dried to get title compound. Dichloromethane was added to the obtained compound and stirred for 15 minutes. Water was added to the reaction mixture and stirred for 20 minutes at 25-35℃. Both the organic and aqueous layers were separated, and the dichloromethane layer was washed with water followed by sodium chloride and then distilled off completely under reduced pressure. Acetone (600 ml) was added to the obtained residue and stirred for 45 minutes at 25-35℃. to obtain a clear solution. Water (500 ml) was added to the obtained solution and stirred for 45 minutes at 25-35℃. to get the solid. Filtered the solid, washed with water and finally with methyl tertiary butyl ether and then dried to get the pure title compound. Further the obtained solid, recrystallized from ethylacetate and ethanol.
控温25-35℃，在1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺草酸盐中加入乙腈1200 ml，纯水800ml。

降温至12-18℃，加入碳酸钾117g,搅拌15min。

控温12-18℃，在25min 内缓慢加入60g 1,1'-羰基-正己氧基-咪唑，150ml乙腈溶液，搅拌反应14h。

反应完成后，加入纯水析晶搅拌30min。

过滤，滤饼分别用乙腈和乙腈水溶液洗
涤，干燥。

二氯甲烷溶解上步所得化合物，搅拌15min，加入纯水搅拌，静置，分层。

有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩干溶剂。

加入丙酮600ml，控温25-35℃搅拌45min至溶液溶清，加入纯水500ml, 控温25-35℃搅拌45min，过滤，分别用纯水，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，真空干燥得产品。

步骤4操作程序：
A solution of Dabigatran etexilate compound of formula-l (100 g) in ethyl acetate (600 ml) was heated to 40℃. and stirred for 45 minutes at 40℃Filtered the reaction mixture through hyflow bed and cooled to 25-30°C. Ethanol (60 ml) was added to the filtrate at 25-35℃. A solution of methane sulfonic acid (15 g) in ethylacetate (1000 ml) was slowly added to the above reaction mixture over a period of 2 hours at 25-35℃. and stirred for 6 hours at the same temperature. Filtered the obtained solid, washed with ethyl acetate and then dried to get the title compound.
在100g达比加群酯中加入600ml乙酸乙酯，升温至40℃，搅拌40min。

通过硅藻土过滤。

控温25-35℃，向滤液中加入乙醇60ml，在2h内滴加15g甲磺酸的1000ml乙酸乙酯溶液，滴加完毕后搅拌6h.过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。

1.5、合成路线五：
N C2H5OOC NHCH3 NH2
N Cl Cl
O O
N
C2H5OOC
N
O
N
N Cl
NH2
HN
H2N
NH2
H2N
N
O
C6H13O
N
COOC2H5
N
O
N
N
HN
N
H2N
C6H13O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 170.98
Mol. Wt.: 365.41
Mol. Wt.: 342.39
N
COOC2H5
N
O
N
N
HN
N
H2N
O
O.CH3SO3H
C35H45N7O8S
Mol. Wt.: 723.84
S OH
O
O
H3C
4
2
3
DBJQZ-0
DBJQZ-2
.2HCl
Mol. Wt.: 208.09
.HCl
DBJQZ-1
步骤1操作程序：
Compound 4 (28.0 g) is suspended in (120 mL) at 20° C. Then a mixture of ethyl acetate (50 mL) and chloroacetic acid anhydride 5b-I' (14.5g) is slowly added at 20℃. and then heated to 65℃. After 2h stirring potassium carbonate (15.0 g) is added at 40℃. and filtered after 45 min. The filter residue is washed with ethyl acetate (8.0 mL). The filtrate is evaporated down in vacuo and precipitated at 45℃. with MTBE (150 mL). It is cooled to -2℃. and filtered. The product is washed with a mixture of ethyl acetate and tert-butylmethylether (MTBE) (50 mL). The filter cake is dried in vacuo and 29.6 g product 6 (90.3% of theoretical) are obtained.
控温20℃，向28g 3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯中加入乙酸乙酯120ml，缓慢滴加50ml乙酸乙酯加14.5g氯乙酰酐。

升温至65℃搅拌2h。

降温至40℃，加入碳酸钾15g,搅拌40min。

过滤，滤饼用乙酸乙酯8ml洗涤。

控温45℃，真空浓缩干溶剂，加入甲基叔丁基醚150ml,降温至-2℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶液50ml洗涤。

真空干燥产品，得产品29.6g,
收率90.3%。

步骤2操作程序：
Aminobenzamidine*2HCl (21.2 g) is dissolved in acetone (150 ml), regulated to a temperature of 20℃. and sodium hydroxide solution (80 ml, 4M) is added dropwise. At 20℃. n-hexylchloroformate (16.5 g) is metered in. After rinsing with acetone (20 mL) the mixture is stirred for a further 15 min at 5-10℃. Then the phases are separated. The organic phase is evaporated down in vacuo, diluted with butyl acetate (150 mL) and the phases are separated again. The mixture is once more extracted with water (40mL) and combined with hydrochloric acid (9,84 mL, 32%). The residual water is distilled off using the water separator and then evaporated down. The suspension is mixed at 45℃with acetone (150 mL), cooled to 20℃. and suction filtered. It is washed with a mixture of butyl acetate and acetone (100 mL). The filter cake is dried in vacuo and 29.2 g of product 3 are obtained (97.2% of theoretical).
向21.2g氨基苯甲脒盐酸盐中加入150ml丙酮，调节温度为20℃，加入4M 的氢氧化钠溶液80ml。

加入16.5g氯甲酸正己酯，并用20ml丙酮清洗。

降温至5-10℃.搅拌15min，静置分层，有机层减压浓缩溶剂，加入乙酸丁酯150ml,搅拌静置分层。

有机层用纯水40ml、32%盐酸9.84ml萃取。

残余的水用分水器分离，真空浓缩干溶剂。

控温45℃，加入丙酮150ml,冷却至20℃，抽滤，用乙酸丁酯和丙酮的混合溶剂100ml洗涤，真空干燥，得产品29.2g，收率97.2%。

步骤3操作程序：
Compound 3 (7.7 g) is placed in butyl acetate (65mL), sodium hydroxide solution (25 mL, 45%) and water (25mL) and heated to 50℃. Then the phases are separated and the organic phases are extracted again with water (30 mL).The organic phase is combined with sodium iodide (1.54 g),sodium hydrogen carbonate (4.00 g), tetrabutylammonium iodide (0.75 g), compound 6 (10.0 g), cyclohexane (65 mL) and water (30 mL) and stirred for 2 h at 40℃. Then the cyclohexane is distilled off in vacuo, butyl acetate (95 mL) is added and the mixture is stirred for 2 h at 70℃. Then the phases are separated and the organic phase is extracted twice with water (10 mL). The organic phase is evaporated down in vacuo, the solution is cooled to 0℃. and filtered. The product is washed with butyl acetate (30 mL). The filter cake is dried in
vacuo and 13.8 g product 7 are obtained (87.8% oftheoretical).
向第2步所得产物7.7g中加入65ml乙酸丁酯，45%氢氧化钠溶液25ml，纯水25ml，升温至50℃。

静置分层，分离有机相，有机相用纯水30ml洗涤。

有机相加入碘化钠1.54 g、碳酸氢钠4.0 g、四丁基碘化铵0.75g 、第1步所得化合物10.0 g、环己烷65ml、纯水30ml，升温至40℃，搅拌2h。

减压浓缩掉环己烷，加入乙酸丁酯95ml,升温至70℃，搅拌2h。

静置分层，有机相用纯水20ml洗涤2次。

真空浓缩干溶剂，冷却至0℃，过滤，用乙酸丁酯30ml洗涤，真空干燥得产品13.8g，收率87.8%。

步骤4操作程序：
Compound 7 (20 g) is suspended in acetone (238mL) at ambient temperature and refluxed. The solution is filtered clear and rinsed with acetone (20 mL). The filtrate is cooled to 33℃. and a solution of methanesulphonic acid (3.0g) in acetone (34 mL) cooled to 0℃. is metered in and the mixture is rinsed with acetone (5.0 mL). Then it is cooled to 20℃. and filtered. The product is washed with acetone (54mL). The filter cake is dried in vacuo and 22.2 g product 8 are obtained (96.3% of theoretical).
将第3步所得产物20g悬浮在238ml丙酮中，升温至回流搅拌，趁热过滤，用丙酮20ml洗涤。

降温至33℃，滴加0℃的甲磺酸(3.0g)丙酮(34 mL)溶液，用5ml丙酮冲洗加液滤斗。

冷却至20℃，过滤，滤饼用丙酮54ml洗涤，真空干燥的产品22.2g，收率96.3%。

物料
211915-84-3 530-62-1 1307233-93-7
4-氨基苯甲脒二盐酸盐
2498-50-2氯甲酸正己酯
6092-54-2
氯乙酸酐
541-88-8
872728-82-0。