达比加群酯合成路线综述
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达比加群酯合成路线综述
一、 合成路线
1.1、 合成路线一：
N
COOC 2H 5
H 3CHN
H 2N
N
O
NC
NHCH 2COOH ,HOBT,EDCl
N
COOC 2H 5
N
O
N
N HN
NC N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
HN
H 2N
O
O 1
3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
H 2N
O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 164.63
Mol. Wt.: 499.56
Mol. Wt.: 482.53
Mol. Wt.: 176.17
Mol. Wt.: 342.39
1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH
步骤1操作程序：
将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。 步骤2操作程序：
将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧
酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在100 毫升饱和盐酸的乙醇溶液中在室温搅拌6 小时.将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100 ml乙醇中与2.5 g(26 mmol-)碳酸铵混合，在室温下搅拌过夜.经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100 g硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇=4:1)。将洗脱液浓缩后得所需化合物，为白色固体。产量1. 10 g，收率83%，Rf值0.18（二氯甲烷/乙醇=4:1）。
步骤3操作程序：
将l.l g(2.06mmol) 1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺盐酸盐溶于由40 ml四氢呋喃和10 ml 水构成的混合物内，然后加入570 mg(4.12 mmol)碳酸钾和362 mg(2.2 mmol)氯甲酸正己酯，于室温搅拌二小时，然后浓缩蒸去溶剂，残余物与约50 毫升饱和盐水溶液混合，所得溶液用每次用20ml二氯甲烷萃取三次.将萃取液在硫酸钠上干燥，蒸馏得粗产物进行柱色层纯化(1 00克硅胶；二氯甲烷+ 5 %乙醇)。产量0.66 g，收率51%，Rf值0.53（二氯甲烷/甲醇=9:1）。
1.2、 合成路线二：
OH
O
N
N
H N
NC
222
THF
N
HN
O
O
N
2H 5
N
O
N
N HN
NC 1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
HN
H 2N
O
O 3
N
COOC 2H 5
N
O
N
N
HN
N
H 2N
O
O
Mol. Wt.: 627.73
Mol. Wt.: 164.63
Mol. Wt.: 499.56
Mol. Wt.: 482.53
1
Mol. Wt.: 306.32
Mol. Wt.: 194.23
步骤1操作程序：
将2.0 g(6.5 mmol)3-甲基-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸在100 ml 二氯甲烷中的溶液和20 ml 氯化亚砜混合，回流2 小时.待蒸馏掉液体成分后，将粗制产物溶于二氯甲烷中二次，每次都蒸馏掉溶剂。将这样制得酰基氯(2 g)悬浮于l00 ml 四氢呋喃中，与1.2 g(6.5 mmol) N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯混合.然后用5分钟滴加0.73 g(7.2 mmol)三乙胺，揽拌半小时后，真空蒸馏掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙醋中，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥.浓缩掉溶剂后过柱(硅胶;二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇= 49:1)后，分离出所需产物，为棕色油体。1.9 g,收率65%，Rf 值：0.44（乙酸乙酯/乙醇/氨水=90:10:1）。 步骤2操作程序：
将1. 8 g(3.7 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺加入到100 ml 氯化氢饱和乙醇溶液中搅拌16 小时，先于0℃它搅拌，再于室温搅拌直至以TLC 点板测不出有起始物