达比加群酯临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议

2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。

抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。

2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。

一、达比加群酯的作用机制和药代动力学

达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。

达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。

口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主

要以原形经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6％。达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。

二、达比加群酯的临床研究

达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证[9-11]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35％（1.11％对 1.71％，优效检验P＜0.001），大出血风险相当（3.32％对 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当

（1.54％对 1.71％，P＝0.30），大出血风险显著低于华法林（2.87％对 3.57％，P＝0.003）。且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同的患者人群中，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量的达比加群酯。

RE-LY研究中，约15％的患者来自亚洲（n＝2,782），其中541例患者来自中国。亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg 组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39％、2.50％和3.06％。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著， 150 mg和110mg 剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43％（2.17％、2.22％对 3.82％）。

基于RE-LY研究人群开展了的延展研究RELY-ABLE，纳入了在RE-LY研究结束后存活且仍然接受达比加群酯双盲治疗并能继续接受随访的患者5851例。经过额外2.3年随访发现（平均总随访时间为4.3年），卒中与大出血发生率均维持在低水平，与RE-LY 研究期间的结果一致；达比加群酯150mg的卒中/全身性栓塞发生率较低，而110mg的大出血发生率更低，这进一步强化了达比加群酯不同剂量策略长期用于房颤卒中预防的支持证

据。RELY-ABLE 是截至目前随访时间最长的新型口服抗凝治疗的研究，4.3年的总随访时间支持新型口服抗凝药物在房颤患者中的长期应用。

三、达比加群酯的临床应用方法

（一）适应证

预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞：∙先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞

∙左心室射血分数＜40 %

∙伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级

∙年龄≥75岁

∙年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压（二）禁忌症

∙已知对活性成分或任一辅料过敏者

∙重度肾功能不全（CrCl＜30ml/min）患者

∙临床上显著的活动性出血

∙有大出血高风险的疾病

∙联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下

∙有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病

∙联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（三）剂量的选择

基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。

110mg每日2次疗效不劣于华法林，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如：

∙年龄≥75岁的老年患者

∙中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min）

∙合并使用具有相互作用的药物[包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡