达比加群酯汇总 - 360文档中心

达比加群脂的基本药理知识

基本信息【中文商品名】泰毕全®【英文商品名称】Pradaxa®【通用名】达比加群酯胶囊【汉语拼音】Dabijiaqunzhi Jiaonang【英文通用名称】Dabigatran Etexilate Capsules【主要成分】达比加群酯【规格】（1）110mg（以达比加群酯计）和（2）150mg（以达比加群酯计）【剂型】胶囊剂【单位】盒【包装】双铝泡罩包装：每盒10粒（1×10粒/板），每盒30粒（3×10粒/板）或每盒60粒（6×10粒/板）胶囊【贮藏】密封，在25ºC以下干燥保存。

【有效期】36个月【批准文号】进口药品注册证号：H，H，H，H[1]国药准字：J，J[1]【生产企业】Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG[1]【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。

【主要成分】达比加群酯[2]化学名称：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐化学分子式：C34H41N7O5CH4O3S[2]分子图【分子量】723.86 （甲磺酸盐）627.75 （游离物）适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：● 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞● 左心室射血分数<40%●伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级●年龄≥75岁●年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压用法用量用水送服，餐时或餐后服用均可。

请勿打开胶囊。

成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。

应维持终生治疗。

特殊人群（1）存在出血风险的患者下面列出了增加出血风险的因素：如，年龄≥75岁、中度肾功能受损[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联合治疗，抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血等。

达比加群酯临床应用建议 (2)

11
特殊人群的临床应用——房颤复律治疗中的使用
• 在复律之前至少3 周和之后4周，达比加群酯可作为华法林的有效替代。 • 可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或 110mg。
RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中/全身性栓塞发生率均较低，两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异；三组的大出血发生率也相当。
随访时间
需要强调用药依从性的重要，告知患者和家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险
8
特殊人群的临床应用
9
老年与肾功能不全患者
患者群年龄≥75岁
推荐剂量 110 mg 一日两次
中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min）
重度肾功能不全（CrCl ＜30mL/min）
110 mg 一日两次
禁忌症
泰毕全®（达比加群酯）在现实世界的应用
1
达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂
达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）

以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.

继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义

2
达比加群酯的作用机制和药代动力学
药物过量
监测或者采取紧急措施
17
过量及出血的处理
达比加群治疗患者发生出血
中度至重度出血轻度出血 • • • • • • 对症治疗物理压迫止血外科治疗补液和血管活性药物治疗血液制品输注口服活性炭*
(如果距服药的时间<2 hrs)
致命性出血
延后给予下一剂药物，或适时停药

达比加群酯-阿哌沙班和利伐沙班

2012.03.28
石药集团欧意药业有限公司
一种达比加群酯化合物、制备方法及
其药物组合物
专利保护内容达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物
法律状态
20120509 实质审查的生效
CN102558153
2012.07.11
北京阜康仁生物科达比加群酯的新药包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒
Drug Name PRADAXA PRADAXA
Active Ingredients
Strength
DABIGATRAN ETEXILATE 75MG MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐
DABIGATRAN ETEXILATE 150MG MESYLATE
PRADAXA (NDA) 022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE BOEHRINGER INGELHEIM October 19, 2010 1 New molecular entity (NME) P Priority review drug
药代动力学：
吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
患者，以预防静脉血栓形成（VTE） • 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发 • 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，
2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。 • 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年

达比加群酯杂质列表-杂质对照品

达比加群酯杂质列表-杂质对照品序号杂质名称或编号英文名CAS 结构式及CAS1达比加群酯杂质A Dabigatran etexilate mesilateimpurity A2达比加群酯杂质B Dabigatran etexilate mesilateimpurity B3达比加群酯杂质C Dabigatran etexilate mesilateimpurity C4达比加群酯杂质D Dabigatran etexilate mesilateimpurity D5达比加群酯杂质E Dabigatran etexilate mesilateimpurity E6达比加群酯杂质F Dabigatran etexilate mesilateimpurity F7达比加群酯杂质G Dabigatran etexilate mesilateimpurity G8达比加群酯杂质H Dabigatran etexilate mesilateimpurity H9达比加群酯杂质I Dabigatran etexilate mesilateimpurity I10达比加群酯杂质J Dabigatran etexilate mesilateimpurity J11达比加群酯杂质K Dabigatran etexilate mesilateimpurity K12达比加群酯杂质L Dabigatran etexilate mesilateimpurity L13达比加群酯杂质M Dabigatran etexilate mesilateimpurity M14达比加群酯杂质N Dabigatran etexilate mesilateimpurity N15达比加群酯杂质O Dabigatran etexilate mesilateimpurity O16达比加群酯杂质P Dabigatran etexilate mesilateimpurity P17达比加群酯杂质Q Dabigatran etexilate mesilateimpurity Q相关杂质1、阿考替胺杂质 2、维格列汀杂质 3、厄洛替尼杂质 4、利伐沙班杂质 5、索拉非尼杂质6、阿伐那非杂质7、替卡格雷杂质8、阿哌沙班杂质9、米格列奈杂质 10、普拉克索杂质 11、氨氯地平杂质 12、非不司他杂质 13、托法替尼杂质 14、达比加群酯杂质 15、埃索美拉唑钠杂质 16、盐酸氨溴索杂质 17、卡格列净杂质 18 索菲布韦杂质 19、依托考昔杂质及代理其他品牌杂质标准品（EP 、USP 、LGC 、TRC 、TLC 、MC 、SINCO ）等。

甲磺酸达比加群酯说明书译文汇总

处方信息摘要本摘要不包括所有使用所需的全部信息PRADAXA的安全性和有效性请参阅完整处方信息PRADAXA®（甲磺酸达比加群酯）胶囊为口服使用，美国首次批准日期：2010最近的重大变化黑框警告4/2013剂量和用法(2.3) 12/2013禁忌症(4) 12/2012警告和注意事项(5.1) 4/2013警告和注意事项(5.2) 11/2012警告和注意事项(5.3) 12/2012适应症和用途PRADAXA是一种直接凝血酶抑制剂适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险(1)用法与用量• CrCl >30 mL/min的患者：150 mg口服，每天2次 (2.1)• CrCl 15-30 mL/min的患者：75 mg口服，每天2次 (2.1)•治疗期间按临床指征评估肾功能并相应调整治疗(2.2)•指导患者不要咀嚼、弄破、或打开胶囊 (2.3)•查阅有关转换至其他口服或非口服抗凝药或从其他口服或非口服抗凝药转换过来的推荐 (2.4，2.5)•根据需要在侵入性或外科手术前可暂时停止PRADAXA，然后再及时开始(2.6)剂型和规格胶囊：75 mg 和150 mg (3)禁忌症•活动性病理性出血(4)•对PRADAXA严重超敏性反应史(4)•机械性人工心脏瓣膜(4)警告和注意事项•出血风险：PRADAXA可能引起严重的、有时是致命性出血。

及时评价失血的体征和症状。

(5.2)•生物人工心脏瓣膜：建议不要用PRADAXA(5.3)•P-gp 诱导剂和抑制剂：影响达比加群暴露(5.4)不良反应大多数普通的不良反应(>15%)是胃炎样症状和出现(6.1)报告可疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. at (800) 542- 6257 or (800) 459-9906 TTY or FDA at 1-800-FDA-1088 or /medwatch.药物相互作用•P-gp诱导剂利福平：避免与PRADAXA共同给药(5.4)•P-gp抑制剂决奈达隆和全身性酮康唑在中度肾功能不全(CrCl 30-50 mL/min)患者中：考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次(7)•P-gp抑制剂在严重肾功能不全(CrCl <30 mL/min)患者中：建议不使用PRADAXA (7)特殊人群使用老年人使用：随年龄出血风险增加 (8.5)见17，患者咨询信息和用药指南完整处方信息：目录*警告：停止PRADAXA的患者无充足连续抗凝增加中风的危险1. 适应症和用途2. 用法与用量2.1推荐剂量2.2给药调整2.3对患者指导2.4从华法林转换或转换至华法林2.5从非口服抗凝药转换或转换至非口服抗凝药2.6手术和干预3. 剂型和规格4. 禁忌症5. 警告和注意事项5.1中断PRADAXA增加中风风险5.2出血风险5.3心脏瓣膜修复患者的血栓栓塞和出血事件5.4 P-gp诱导剂和抑制剂对达比加群暴露的影响6. 不良反应6.1临床试验经验6.2上市经验7. 药物相互作用8. 特殊人群使用8.1妊娠8.2生产和分娩8.3哺乳母亲8.4儿童使用8.5老年人使用8.6肾功能不全10. 药物过量11. 一般描述12. 临床药理学12.1作用机制12.2药效学12.3药代动力学13. 非临床毒理学13.1致癌性，致突变性和生育损害14. 临床研究16如何供应/贮存和处置17. 患者咨询资料17.1对患者指导17.2出血17.3胃肠道不良反应17.4侵入性或外科手术17.5伴随用药17.6人工心脏瓣膜*从完整的处方信息中删除部分或子部分未列出完整处方信息1. 适应症和用途PRADAXA适用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的风险。

达比加群酯研发经历总结

达比加群酯研发经历总结摘要达比加群酯，美国FDA和欧盟分别于2010年l 0月19日和2008年3月18日批准Boellringer Ingelllein制药公司的达比加群醋胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。

分子式为C34H41N7O5，相对分子质景为723.86。

达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。

Dabigatran etexilate, American FDA and European Union respectively in 2010 L 0 on 19 March and March 18, 2008 approved Boellringer Ingelllein pharmaceuticals of dabigatran vinegar capsule for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and thrombus formation. The molecular formula is C34H41N7O5, relative molecular quality 723.86. Dabigatran is a new oral anticoagulant direct thrombin inhibitor most front (DTIs), according to clinical demand for prevention of acute and chronic thromboembolic disease and treatment of the need to meet.药物简介达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。

达比加群酯杂质

达比加群酯杂质
湖北扬信医药科技有限公司
序号货号中文名称名称CAS品牌结构式
1357D达比加群酯Dabigatran Etexilate211915-06-9STD
23571D达比加群酯Dabigatran211914-51-1STD
33572D达比加群酯Dabigatran Impurity 2212321-78-3STD
43574D达比加群酯Dabigatran Impurity 41408238-40-3STD
扬信医药代理各品种杂质对照品:达比加群酯、达非那新、达格列净、达卡巴嗪、地诺孕素、度他雄胺、多奈哌齐、厄贝沙坦、西他列汀、长春西汀等杂质；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确认图谱。

专业<杂质对照品>解决方案，代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/DR/TLC/MC/SIGMA/BACGEM/STD等品牌。

53575D达比加群酯Dabigatran Impurity 52225986-95-6STD
63576D达比加群酯Dabigatran Impurity 61610758-22-9STD
73577D达比加群酯Dabigatran Impurity 71456889-80-7STD
等各种达比加群酯杂质。

利伐沙班(阿哌沙班)(艾多沙班)(达比加群酯)的区别和用药

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。

称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。

到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。

现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。

1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。

新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。

达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。

2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。

2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。

3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。

3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。

瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。

——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。

非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。

——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。

2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。

利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

达比加群酯

图5 2009-2011年全球依诺肝素销售情况分析（亿美元）
45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
依诺肝素（赛诺菲）依诺肝素（诺华）总计赛增长率诺增长率总增长率
2009 42.4
42.4
2010 37.2 4.6 41.9 ‐12%
‐1%
2011 29.4 10.2 39.5 ‐21% 120% ‐6%
素疗效同等，安全性类似。 4、RECOVER：目的：RECOVER 研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的Ⅲ期全球性、随机、
双盲、平行临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林治疗的有效性及安全性。共纳入 2539 名急性深静脉血栓患者，采用非口服抗凝药物( 静注普通肝素或皮下注射低分子肝素) 初始治疗 8～11d 后，随机分为达比加群酯组及华法林组( INR 控制在 2.0～3. 0) 。
与抗凝药物市场增长率持平，具体如图 7 所示：
图7 2009-2011年全球比伐卢定销售情况分析
500
0.12
百万美元
450 0.1
400
350 0.08
300
250
0.06
200 0.04
150
100 0.02
50
0
Total Ann. Growth Total
2009 401
2010 437 9%
结果：未见大出血事件，但最高剂量组( 300mg，2 次/d) 在接受治疗初始几日内 20 例受试者 2 例出现多部位出血，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性，提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为 12.5～300 mg，2 次/d。
2、BISTROⅡ：目的：多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系，并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。结果：深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低，与剂量呈显著的剂量依赖性，同样剂量下，分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d) 外，达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素，安全性好，除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全，合理剂量为 100～300 mg /d。 3、RE‐MODEL、RE‐MOBILIZE、RENOVATE、RE‐NOVATEⅡ：目的：该四项研究均是针对全髋/膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入病例数超过 10000 例。结果：在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂量的达比加群酯与依诺肝

达比加群酯临床应用要点(2024)

达比加群酯临床应用要点(2024)达比加群酯(Dabigatran Etexilate)作为小分子前体药物，无药理学活性。

口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。

达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中主要活性成分。

由于在凝血级联反应中，凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

1、达比加群酯适应证(1)预防存在以下1个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤(NVAF)的卒中和体循环栓塞：①先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞；②左心室射血分数＜40%；③伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会心功能分级三2级；④年龄三75岁；⑤年龄三65岁，且伴有糖尿病、冠心病或高血压中的任一疾病。

(2)治疗急性DVT和/或PE以及预防相关死亡。

(3)预防复发性DVT和/或PE以及相关死亡。

2、达比加群酯用法用量(NMPA说明书，用于成人)每次150mg,每日2次。

治疗DVT和PE时，应在接受至少5d的肠外抗凝治疗后开始。

3、特殊人群用药(1)儿童：达比加群酯根据体重调整剂量。

说明书不推荐加比达群酯用于18岁以下患者。

(2)老人：三80岁者，调整剂量为每次IlOnIg,每日2次；> 75岁者，可以考虑调整剂量为每次IlOnIg,每日2次。

(3)妊娠期、哺乳期妇女：尚不明确。

说明书建议在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠，使用达比加群酯治疗期间应停止哺乳。

(4)肾功能异常：①CrCl 30~50 mL/min且高出血风险患者，建议每次给药IlOmg, 每日2次；②CrCI<30mL∕min的患者不建议使用。

(5)肝功能异常：①肝功能不全者应谨慎使用；②用于预防NVAF相关的卒中和体循环栓塞时，对肝转氨酶增高>2倍正常值上限(ULN)的患者尚无治疗经验。

达比加群酯合成路线综述

达比加群酯合成路线综述一、合成路线1.1、合成路线一：NCOOC 2H 5H 3CHNH 2NNONCNHCH 2COOH ,HOBT,EDClNCOOC 2H 5NONN HNNC NCOOC 2H 5NONNHNHNH 2NOO 13NCOOC 2H 5NONNHNNH 2NOOMol. Wt.: 627.73Mol. Wt.: 164.63Mol. Wt.: 499.56Mol. Wt.: 482.53Mol. Wt.: 176.17Mol. Wt.: 342.391) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH步骤1操作程序：将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。

然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。

然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。

蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。

产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。

步骤2操作程序：将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在100 毫升饱和盐酸的乙醇溶液中在室温搅拌6 小时.将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100 ml乙醇中与2.5 g(26 mmol-)碳酸铵混合，在室温下搅拌过夜.经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100 g硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇=4:1)。

达比加群酯合成工艺杂质分析

达比加群酯合成工艺杂质分析一．达比加群酯结构式二．合成路线：1.成脒反应2.酰化反应3.达比加群酯甲磺酸盐合成三．达比加群酯杂质来源分析：通过达比加群酯合成文献及结构式推测了以下杂质的可能的产生来源：1.达比加群酯杂质ZA该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯发生酯基水解反应。

也可能是该步中间体（2）首先发生水解反应生成达比加群酯杂质ZB，后发生酰化反应生成。

2.达比加群酯杂质ZB该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下中间体（2）生酯基水解反应。

3.达比加群酯杂质ZC该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质（达比加群酯杂质ZM）在酰化反应发生反应而产生。

4.达比加群酯杂质ZD该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。

5.达比加群酯杂质ZE该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。

6.达比加群酯杂质ZF该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与溶剂醋酸反应生成，如下图所示。

7.达比加群酯杂质ZG该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与缩合剂CDI（羰基二咪唑）反应生成，如下图所示。

8.达比加群酯杂质ZH该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质在酰化反应发生反应而产生。

9.达比加群酯杂质ZI该杂质为合成路线中间体（1），残留引入终产品。

10.达比加群酯杂质ZJ该杂质为在成脒反应中产生亚胺酯中间体，残留引入终产品。

11.达比加群酯杂质ZK该杂质可能为合成路线中与某一步与甲醇发生酯交换反应生成，残留引入终产品；或者由合成原料中的甲酯杂质引入。

12.达比加群酯杂质ZL该杂质可能来源是成脒反应杂质带入酰化反应而产生，如下图所示。

13.达比加群酯杂质ZM该杂质可能来源是在成脒反应中产生亚胺酯中间体未反应完全遇水而产生，，如下图所示。

14.达比加群酯杂质ZN该杂质可能来源为合成中间体（1）引入的杂质经成脒反应、酰化反应生成，，如下图所示。

达比加群酯课件

SPAF III研究：房颤患者用药情况分析
心源性非心源性未确定
房颤
动脉粥样硬化性血管病
60
P=0.02
P=0.06
50
缺血性卒中亚型的发生率（%）
40
血浆因素为主
细胞因素为主
30
(如凝血因子)
(如血小板)
20
10
血栓栓塞并发症 •心源性卒中 •其他系统栓塞
动脉粥样硬化血栓形成 • 非心源性卒中 • 心肌梗死 •…
Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1568-76.
27
治疗窗内时间百分比(TTR) 越低，华法林预防卒中的疗效越差，卒中发生越多
根据治疗窗内时间分层 (INR 2.0–3.0) 该时间段内无卒中的患者百分比（%）
16
阿司匹林与口服抗凝药*相比，血栓栓塞事件发生率升高，出血风险相当，
风险率
丹麦全国房颤注册临床试验
132,372同期所有出院的非瓣膜病房颤患者
CHADS2：2-6分
2
HR:1.73
VKA
1.8
(95CI:1.64-1.83)
ASA
1.6
1.4
1.2
HR:0.98
(95CI:0.93-1.04)
20
抗凝治疗贯穿了房颤患者的各个阶段的治疗策略
抗凝治疗预防房颤相关卒中
节律控制
抗心律失常药物
首次记录
消融
心脏复律
无症状阵发性
AF
持续性
长期持续性
永久性
8、Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 2369-2429

达比加群酯：长期治疗数据证实达比加群酯治疗的安全稳定性

达比加群酯：长期治疗数据证实达比加群酯治疗的安全稳定性美国心脏协会的2013年科学大会上公布基于关键性的III期临床试验RE-LY达比加群酯研究及其延展期临床试验RELY-ABLE达比加群酯研究的最新汇总分析结果显示，泰毕全（达比加群酯）治疗的优势维持时间达6年以上，房颤卒中预防的持久疗效和安全性获长期临床数据证实。

来自 RELY-ABLE 达比加群酯研究的关键性数据进一步证实了泰毕全(达比加群酯) 应用于非瓣膜性房颤（AF）患者卒中预防的长期疗效和安全性*[1]，在长期治疗过程中，两种剂量方案的泰毕全（达比加群酯）150mg bid和110mg bid）所显示出的疗效和安全性特征与纳入超过18,000名患者的RE-LY达比加群酯注册临床试验的结果保持一致。

在RELY中口服达比加群酯显著降低颅内出血风险59%，危及生命的出血风险20%，降低卒中和全身性栓塞风险35%。

此项汇总分析纳入了来自RE-LY 研究和RELY-ABLE达比加群酯研究的所有接受达比加群酯 150 mg bid或110 mg bid治疗方案的患者的数据。

上述数百名患者的中位随访时间为4.6年，而最长的随访期则达到6.7年，这也是迄今为止针对新型口服抗凝药物应用于AF卒中预防的疗效与安全性开展的最为完整的评估。

研究结果证实与控制良好的华法林相比，达比加群酯是目前唯一显著降低缺血性卒中的新型口服抗凝药物；且是唯一一种具有超过六年长期治疗数据的新型口服抗凝药物。

最新获得的达比加群酯研究结果包括：·达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的卒中或全身性栓塞的年发生率分别为1.25%和 1.54% o达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的缺血性卒中的年发生率分别为1.03%和1.29%o达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的出血性卒中的年发生率分别为0.11%和0.13%·达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的大出血的年发生率分别为 3.34%和 2.76%·安全性结果随时间变化保持一致，与之前的RE-LY达比加群酯研究结果相比，未观察到新的安全性问题这些独一无二的长期治疗结果数据展现了两种剂量方案的达比加群酯在超过六年的临床随访过程中所具有的稳定的安全性和疗效特征。

达比加群酯作用原理

达比加群酯作用原理达比加群酯（Dabigatran etexilate）是一种口服抗凝血药物，它的作用原理是通过特定的机制来抑制血液凝结过程，从而预防和治疗血栓相关疾病。

下面将详细介绍达比加群酯的作用原理。

达比加群酯属于一种直接抗凝药物，它与传统的华法林等间接抗凝药物不同。

传统的间接抗凝药物作用于凝血系统中的维生素K依赖性凝血因子，通过抑制这些因子的合成来达到抗凝作用。

而达比加群酯则直接抑制凝血系统中的一种凝血酶，称为凝血酶IIa。

凝血酶是凝血过程中的关键酶，它能将凝血因子II（即凝血酶原）转化为凝血酶，从而引发血液凝结。

而达比加群酯能够与凝血酶IIa 结合，并通过竞争性抑制凝血酶原的结合，从而阻断凝血酶的形成，进而抑制血液凝结过程。

在体内，达比加群酯通过口服后经过肠道吸收，进入血液循环。

一旦达到疗效浓度，它开始发挥抗凝作用。

达比加群酯与凝血酶IIa结合后，通过与其多个位点的非共价相互作用，形成一种稳定的复合物。

这种复合物能够有效地阻断凝血酶IIa对凝血因子的作用，从而抑制凝血酶的活性。

与传统的华法林等间接抗凝药物相比，达比加群酯具有更为明确的抗凝机制。

传统的间接抗凝药物需要定期监测国际标准化比值（INR），并根据结果调整剂量，以确保抗凝效果在安全范围内。

而达比加群酯使用更为简便，不需要定期监测INR，且剂量调整较为简单，因此在临床上更受欢迎。

需要注意的是，达比加群酯的作用是可逆的，即停药后凝血功能会逐渐恢复正常。

因此，在需要持续抗凝治疗的患者中，需定期服用达比加群酯以保持抗凝效果。

同时，达比加群酯也存在一些副作用和注意事项，如出血风险增加、与其他药物的相互作用等，患者在使用时需要谨慎。

总结起来，达比加群酯作为一种直接抗凝药物，通过抑制凝血酶IIa 的活性来预防和治疗血栓相关疾病。

它的作用机制简单明确，使用方便，因此在临床上得到广泛应用。

但患者在使用时需要遵循医生的指导，注意剂量和用药时间，以确保安全有效地进行抗凝治疗。

达比加群酯的功能主治

达比加群酯的功能主治简介达比加群酯是一种常用的药物，属于β受体阻滞剂药物。

它通过阻断β受体，起到调节心血管功能、治疗高血压和心脏病的作用。

本文将介绍达比加群酯的功能主治以及相关注意事项。

功能主治1. 调节心血管功能•达比加群酯通过阻断β受体，起到调节心血管功能的作用。

•它能显著降低心肌耗氧量，减少心肌梗死的风险。

•它还能降低心脏负荷，增加心脏的血液供应。

2. 治疗高血压•达比加群酯作为一种β受体阻滞剂，被广泛用于高血压患者的治疗。

•它通过减少心脏的收缩力和心率，降低血压。

3. 治疗心脏病•达比加群酯广泛应用于心脏病的治疗，如冠心病、心绞痛等。

•它能减少心脏负荷，改善心脏功能，减轻心绞痛症状。

•它还能预防心肌梗死的发生，降低死亡风险。

4. 缓解焦虑和紧张情绪•达比加群酯在临床上常用于缓解焦虑和紧张情绪。

•它能减少交感神经兴奋，从而降低焦虑和紧张情绪。

5. 预防偏头痛•达比加群酯对偏头痛的预防也有一定的疗效。

•它通过调节血管舒缩平衡，减少偏头痛的发生。

6. 其他功能主治•达比加群酯还可用于甲状腺功能亢进、心律失常等疾病的治疗。

•它在心肌缺血、心肌病变等方面也有辅助治疗的作用。

注意事项•使用达比加群酯前应进行全面的身体检查和详细的病史询问。

•使用过程中应严格按照医生的指导用药，不可随意更改剂量。

•如果出现不良反应，如心跳过缓、低血压、呼吸困难等，应立即停药并就医。

•达比加群酯不适用于哮喘患者、严重心动过缓患者等特定人群。

结论达比加群酯作为一种常用的药物，在调节心血管功能、治疗高血压和心脏病方面具有显著的疗效。

它还可以缓解焦虑和紧张情绪，预防偏头痛等。

在使用达比加群酯时，应注意遵守医生的用药指导，并注意药物可能出现的不良反应。

如果有任何疑问和不适，应及时就医寻求帮助。